本文將近期藥物研發(fā)新興靶標(biāo)進(jìn)行匯總，涉及酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、腫瘤、阿爾茨海默癥、溶酶體相關(guān)疾病等領(lǐng)域，這些靶標(biāo)一般是近期報(bào)道的具有一定治療潛力的新型靶標(biāo)，以期為科研人員提供參考。本文上篇主要介紹與癌癥相關(guān)的新靶標(biāo)。

胰腺癌是惡性程度最高的消化道腫瘤之一，侵襲和轉(zhuǎn)移是胰腺癌的重要生物學(xué)特性，也是導(dǎo)致胰腺癌預(yù)后不良的重要因素。近年來(lái)，大量研究證明多種分子、基因和蛋白參與調(diào)控胰腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。近期，發(fā)表在Nature Communications雜志上的一篇研究發(fā)現(xiàn)（Ref 4），基底膜蛋白Perlecan不僅可以“重塑”胰腺癌腫瘤微環(huán)境，還能夠幫助癌細(xì)胞加速擴(kuò)散?；啄ぶ械臉蛄悍肿覲erlecan由五個(gè)不同結(jié)構(gòu)域組成，其N-末端結(jié)構(gòu)域I含有硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate）側(cè)鏈和硫酸軟骨素側(cè)鏈的糖胺聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）附著位點(diǎn)，C-末端結(jié)構(gòu)域具有三個(gè)Laminin樣球狀結(jié)構(gòu)域（Laminin type-Globular domain）。Perlecan通常被分泌到細(xì)胞周圍，介導(dǎo)信號(hào)分子的傳遞，將Perlecan等幫助癌細(xì)胞擴(kuò)散的基質(zhì)分子作為靶點(diǎn)與化療相結(jié)合，不僅能夠有效抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移，而且對(duì)前列腺癌和乳腺癌的轉(zhuǎn)移抑制有一定作用，這或許將會(huì)成為一種提高轉(zhuǎn)移性癌癥治療水平的全新方法。經(jīng)檢索，目前尚沒(méi)有靶向Perlecan的候選藥物。

2019年7月24日，Eduardo Moreno及Rajan Gogna共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“Flower isoforms promotecompetitive growth in cancer”的研究論文（Ref 5），該研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌癥開(kāi)始在哺乳動(dòng)物中形成時(shí)，體內(nèi)的正常細(xì)胞和那些走上腫瘤形成之路的細(xì)胞之間會(huì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，在這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，究竟哪種細(xì)胞會(huì)勝出，取決于細(xì)胞表達(dá)名為Flower（簡(jiǎn)稱FWE）的蛋白質(zhì)是何種版本。輸家細(xì)胞表達(dá)的FWE被稱為“FWELose”，贏家細(xì)胞則表達(dá)“FWEWin”。當(dāng)兩種細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)時(shí)，輸家細(xì)胞會(huì)死亡，贏家細(xì)胞會(huì)分裂以占據(jù)贏來(lái)的空間。需要強(qiáng)調(diào)的是，表達(dá)FWELose的細(xì)胞與表達(dá)FWEWin的細(xì)胞相遇是前者死亡的必要條件，如果環(huán)境中缺乏表達(dá)FWEWin的細(xì)胞，表達(dá)FWELose的細(xì)胞可以存活。研究發(fā)現(xiàn)，與良性腫瘤相比，惡性腫瘤表達(dá)的FEWWin更高；且惡性腫瘤周圍正常組織中的FEWLose水平高于良性腫瘤周圍的正常組織。當(dāng)表達(dá)FEWWin的人類乳腺癌細(xì)胞被移植到經(jīng)基因工程改造后表達(dá)人類FWELose的小鼠乳腺區(qū)域時(shí)，被移植的癌細(xì)胞產(chǎn)生了侵襲性腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)WE有望成為新的抗癌靶點(diǎn)。經(jīng)檢索，目前尚沒(méi)有靶向Flower的候選藥物。

溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶

1（Lysophosphatidylcholine acyltransferase1，LPCAT1）是一種參與脂質(zhì)復(fù)雜代謝過(guò)程的重要酶，其廣泛存在于動(dòng)植物，具有?；D(zhuǎn)移酶和乙酰轉(zhuǎn)移酶活性。它由Lpcat1基因編碼，蛋白質(zhì)定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等細(xì)胞器。近年來(lái)隨著對(duì)其結(jié)構(gòu)、功能及表達(dá)調(diào)控的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其參與肺泡表面活性物質(zhì)合成，并與多種腫瘤、視網(wǎng)膜變性、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等許多疾病相關(guān)。近期，研究人員發(fā)現(xiàn)LPCAT1可以通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞質(zhì)膜的磷脂組成，促使致癌受體定位于細(xì)胞表面，進(jìn)而擴(kuò)增和改變生長(zhǎng)因子信號(hào)以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并提出LPCAT1可能是腫瘤治療的新靶點(diǎn)（Ref 6）。經(jīng)檢索，目前有一款名為AAV8（Y733F）-smCBA-Lpcat1針對(duì)LPCAT1的基因治療（腺相關(guān)病毒載體）的眼科藥物處于臨床前研究階段。

2019年8月1日，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的IrvingL. Weissman團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表題為“CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is atarget for cancer immunotherapy”的文章（Ref7），該研究發(fā)現(xiàn)CD24-Siglec-10作為固有免疫檢查點(diǎn)，可調(diào)控巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，CD24阻斷或可成為腫瘤免疫治療尤其是對(duì)乳腺癌或卵巢癌免疫治療的新靶點(diǎn)。CD24，也稱為熱穩(wěn)定抗原或小細(xì)胞肺癌4簇抗原，是一高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇錨定的細(xì)胞表面蛋白。CD24和固有免疫細(xì)胞上的Siglec-10分子相互作用，傳遞免疫抑制性信號(hào)，來(lái)抑制炎癥反應(yīng)。經(jīng)檢索，目前尚沒(méi)有靶向CD24-Siglec-10的腫瘤免疫療法。