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唐小燕，郎榮剛，付麗 日本大學(xué)醫(yī)學(xué)部 天津市腫瘤醫(yī)院 乳腺癌新輔助化療是乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化治療方法之一，因此，新輔助治療后的病理評估以及評估的標(biāo)準(zhǔn)化非常重要。不同病理評估標(biāo)準(zhǔn)的主要區(qū)別在于病理完全緩解的定義不同?，F(xiàn)階段一般把yp T0/is yp N0定義為病理完全緩解，即化療后乳腺內(nèi)可殘留導(dǎo)管原位癌，但腋窩淋巴結(jié)內(nèi)無癌細(xì)胞殘留。筆者將著重介紹日本乳腺癌學(xué)會所采用的病理評估標(biāo)準(zhǔn)，并把該標(biāo)準(zhǔn)與美國MD安德森癌癥中心的殘余腫瘤量系統(tǒng)、英國的Millar和Payne法，以及天津市腫瘤醫(yī)院推薦的病理評估標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行比較。大量的臨床研究表明，新輔助化療后乳腺癌病理完全緩解者相比非病理完全緩解者，其無病生存率和總生存率均有明顯提高。但是，病理完全緩解對于各種乳腺癌亞型的意義不盡相同，而病理完全緩解可能不是新輔助化療的唯一預(yù)測因素。 通訊作者：唐小燕，t-xiaoya@live.jp 原文參見：中華乳腺病雜志. 2018;12(5):257-262. 乳腺癌新輔助化療是乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化治療方法之一。最近，新輔助內(nèi)分泌治療和HER2的靶向治療研究也有新的進(jìn)展。因此，新輔助治療后的病理評估以及評估的標(biāo)準(zhǔn)化非常重要。不同病理評估標(biāo)準(zhǔn)的主要區(qū)別在于對病理完全緩解定義不同。筆者將首先介紹病理完全緩解的各種定義及其臨床意義，并著重介紹日本乳腺癌學(xué)會所采用的病理評估標(biāo)準(zhǔn)，以及該標(biāo)準(zhǔn)與其他評估標(biāo)準(zhǔn)的比較，最后對作為新輔助治療終點(diǎn)的病理完全緩解的可信度做一些介紹。 一、病理完全緩解的定義及其臨床意義 在不同臨床研究中，病理完全緩解定義所包含的“乳腺組織內(nèi)的浸潤性癌細(xì)胞完全消失”這一點(diǎn)是相同的【1-3】，但是，在乳腺導(dǎo)管原位癌的殘留及淋巴結(jié)的評估方面均存在著差別。 1、關(guān)于治療后乳腺內(nèi)殘存導(dǎo)管原位癌評估的意義 在NSABP B-18【1】和NSABP B-27【2】臨床研究中，研究者只把乳腺內(nèi)殘留的浸潤性癌作為病理評估對象，即把浸潤性癌消失，但仍殘留導(dǎo)管原位癌者也定義為病理完全緩解。同樣，MD安德森癌癥中心Mazouni等【3】對2302例新輔助化療后的乳腺癌患者進(jìn)行了250個月的隨訪調(diào)查，將乳腺內(nèi)浸潤性癌、導(dǎo)管原位癌同時消失者（病理完全緩解）與乳腺內(nèi)浸潤性癌消失而導(dǎo)管原位癌殘留者（病理完全緩解＋導(dǎo)管原位癌）進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，2組患者間5年、10年無病生存率及總生存率均無明顯差別。這2項(xiàng)臨床研究提示對殘存導(dǎo)管原位癌進(jìn)行評估沒有臨床意義。 2、關(guān)于治療后區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)癌殘存評估的意義 美國食品藥品管理局（FDA）和乳腺癌國際組織（BIG）北美乳腺癌組（NABCG）的最新研究結(jié)果表明，病理完全緩解應(yīng)包括區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的完全緩解【4】。Cortazar等的乳腺癌新輔助研究協(xié)作組（CTNeoBC）大規(guī)模臨床研究【5】顯示了相似的結(jié)果。關(guān)于淋巴結(jié)內(nèi)微小轉(zhuǎn)移以及單個腫瘤細(xì)胞，BIG-NABCG專家認(rèn)為不應(yīng)該把其判斷為病理完全緩解【4】。 基于以上研究，von Minckwitz等【6】把“乳腺內(nèi)浸潤性癌和導(dǎo)管原位癌消失，以及腋窩淋巴結(jié)內(nèi)癌細(xì)胞陰性”定義為病理完全緩解，并認(rèn)為病理完全緩解＋淋巴結(jié)陰性是與預(yù)后相關(guān)的直接因素，化療后乳腺內(nèi)殘存導(dǎo)管原位癌（ypTis）、殘存微浸潤性癌（ypT1mic）、淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移癌殘存（ypN+）都不是真正的病理完全緩解。 3、關(guān)于微小殘留癌（近似病理完全緩解）評估的意義 近年來，有些關(guān)于近似病理完全緩解臨床意義的討論。Symmans等【7】對患者使用BIG-NABCG推薦的藥物治療后，采用美國MD安德森癌癥中心的殘余腫瘤負(fù)荷（RCB）病理組織學(xué)評估系統(tǒng)對病灶進(jìn)行了病理完全緩解評估，發(fā)現(xiàn)近似病理完全緩解（RCB-I，即微量癌細(xì)胞殘留）和病理完全緩解（RCB-0，即完全無癌細(xì)胞殘留）患者有著相同的預(yù)后。 日本乳腺癌研究協(xié)作組（JBCRG）對353例乳腺癌新輔助化療患者進(jìn)行了臨床研究（JBCRG-01、JBCRG-02、JBCRG-03），結(jié)果顯示近似病理完全緩解組比非病理完全緩解組有更高的無病生存率【8】。近似病理完全緩解是指乳腺內(nèi)無明顯浸潤性癌殘留，但可有導(dǎo)管原位癌或極少數(shù)浸潤癌殘留（即日本乳腺癌學(xué)會“組織學(xué)治療效果判斷標(biāo)準(zhǔn)”2b級），并可有淋巴結(jié)內(nèi)癌殘留【8】。 總結(jié)以上各國的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段一般把ypT0/is ypN0定義為病理完全緩解。但是，近似病理完全緩解也有變成病理完全緩解的可能。而對于殘留的導(dǎo)管原位癌，還需要進(jìn)一步探討。另外，對于淋巴結(jié)內(nèi)有微小轉(zhuǎn)移癌或有散在腫瘤細(xì)胞的患者，大多數(shù)都不能判斷為病理完全緩解。 二、國內(nèi)外乳腺癌新輔助治療后病理評估標(biāo)準(zhǔn)介紹 1998年，日本乳腺癌學(xué)會首次制定了日本本國的“乳腺癌治療效果的組織學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)”【9】。之后經(jīng)過數(shù)次修訂，現(xiàn)在使用的是2012年第17版《日本乳腺癌診治規(guī)范》中有關(guān)藥物、放射線治療后的病理評估標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)內(nèi)容歸納于表1【10】。該病理評估標(biāo)準(zhǔn)分為6個級別，即0、1a、1b、2a、2b級（圖1～3）和3級。比較之前的第16版，該版本把2級又分成了2a級和2b級，即新設(shè)定了2b級。其依據(jù)是基于各臨床研究對病理完全緩解的不同定義，同時對近似病理完全緩解的意義予以了肯定。 表1、日本乳腺癌學(xué)會新輔助治療后病理評估標(biāo)準(zhǔn)【10】
日本乳腺癌學(xué)會規(guī)定：“原則上只根據(jù)浸潤性癌灶內(nèi)癌細(xì)胞的變化情況來進(jìn)行治療效果的評估，對于導(dǎo)管原位癌只做有或無的記載”。該學(xué)會雖然將“浸潤性癌灶內(nèi)癌細(xì)胞完全消失（對于導(dǎo)管原位癌不做評估）”定義為病理完全緩解，但是，對于導(dǎo)管原位癌以及淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移灶是否完全消失的評估，則建議“按照各臨床研究所制定的基本原則”進(jìn)行評估。并在該規(guī)定的最后部分附加了TNM分類，新輔助治療后的病理TNM（pTNM）以ypTNM的形式進(jìn)行記錄。這個評估標(biāo)準(zhǔn)的可信度及其臨床意義，已被上述JBCRG-01～03臨床研究結(jié)果所證明，并且該標(biāo)準(zhǔn)和影像評估也有很好的一致性【11】。該病理評估標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)及注意事項(xiàng)：
注：藍(lán)色箭頭所示變性的癌細(xì)胞 圖1、乳腺癌新輔助治療后的組織學(xué)變化（日本乳腺癌學(xué)會病理評估標(biāo)準(zhǔn)）圖a所示乳腺癌為1b級（輕度變化）：癌細(xì)胞有輕度核固縮，細(xì)胞質(zhì)更加嗜酸性，有時伴有空胞變性（HE×20）；圖b所示，乳腺癌為2b級（高度變化）：輕度水腫的間質(zhì)內(nèi)有少數(shù)變性的癌細(xì)胞（HE×20），癌細(xì)胞核深染及固縮，周圍纖維排列紊亂，伴有少數(shù)淋巴細(xì)胞浸潤；圖c所示乳腺癌為3級：癌細(xì)胞消失后間質(zhì)發(fā)生水腫以及膠原纖維斷裂，可對比左下方的正常間質(zhì)部分（HE×10），并且，右上方插圖所示，高倍鏡下可見少數(shù)組織細(xì)胞（HE×40）；圖d所示乳腺癌為3級：癌細(xì)胞全部壞死（HE×20） 注：粉紅色箭頭以內(nèi)是瘤床范圍，藍(lán)色箭頭部分是殘留癌細(xì)胞；a：數(shù)字式切片的放大倍數(shù) 圖2、乳腺癌新輔助治療后高度變性（日本乳腺癌學(xué)會病理評估標(biāo)準(zhǔn)：2a級）圖a所示，細(xì)胞占瘤床面積比例明顯低于1/3（即2/3以上癌細(xì)胞可見明顯變化，但仍殘留明顯癌巢）（HE×0.43a）；圖b所示，在高倍鏡下，中間部分癌細(xì)胞完全消失，只能發(fā)現(xiàn)少數(shù)組織細(xì)胞，并且，間質(zhì)水腫且膠原纖維排列紊亂，而纖維斷裂不太明顯（HE×20）；圖c為圖a右邊藍(lán)色箭頭部分瘤床邊緣殘留癌細(xì)胞的高倍放大圖像，殘留癌細(xì)胞雖然顯示有變性，但明顯為可存活細(xì)胞，并且形成腫瘤塊（HE×20） 注：藍(lán)色箭頭所示變性的癌細(xì)胞 圖3、乳腺癌患者新輔助治療后淋巴結(jié)高度變化（日本乳腺癌學(xué)會病理評估標(biāo)準(zhǔn)：2b級）圖a所示，淋巴組織高度萎縮，淋巴結(jié)內(nèi)部纖維化（HE×4）；圖b所示，高倍鏡下可以發(fā)現(xiàn)少數(shù)變性的癌細(xì)胞（HE×40） 美國MD安德森癌癥中心建立了RCB系統(tǒng)【7】。該系統(tǒng)使用時特別重視新輔助治療前腫瘤的大小以及需要確認(rèn)活組織檢查（簡稱活檢）時已放置標(biāo)志物（比如金屬夾），并且，需要對腫瘤進(jìn)行再構(gòu)成以及作圖。該評價系統(tǒng)分為4個項(xiàng)目：
天津市腫瘤醫(yī)院所使用和推薦的方法是在全取材的基礎(chǔ)上，對乳腺腫瘤及轉(zhuǎn)移灶腫瘤分別評估【12】。評估標(biāo)準(zhǔn)及分級如下：0級（無效），大部分癌細(xì)胞沒有明顯變化。Ⅰ級（部分有效），包括Ⅰa和Ⅰb級。Ⅰa級，無論面積大小，癌細(xì)胞有輕度變化或約少于1/3的癌細(xì)胞可見明顯變化；Ⅰb級，約大于1/3但少于2/3的腫瘤細(xì)胞可見明顯變化。Ⅱ級（顯效），包括Ⅱa和Ⅱb級。Ⅱa級，約2/3以上的癌細(xì)胞可見明顯變化，但仍殘留明顯的癌巢；Ⅱb，與Ⅲ級非常接近的療效，但仍殘留很少量的癌細(xì)胞。Ⅲ級（特效），包括Ⅲa和Ⅲb級。Ⅲa級是指浸潤性癌巢完全消失，但殘存導(dǎo)管原位癌成分；Ⅲb級是指癌細(xì)胞壞死或完全消失，被肉芽組織或纖維化組織所替代。也有的機(jī)構(gòu)使用英國Millar和Payne法【13】。該法是根據(jù)乳腺以及所屬淋巴結(jié)內(nèi)的殘留癌細(xì)胞多少進(jìn)行分級，分成1～5級（表2）。5級相當(dāng)于日本乳腺癌學(xué)會病理評估標(biāo)準(zhǔn)的3級（浸潤癌消失，非浸潤癌殘留）；4級是90%以上浸潤癌的消失；1級是無變化。判斷5級時必須對腫瘤進(jìn)行全面檢查。 表2、3種新輔助治療后病理評估標(biāo)準(zhǔn)比較【10,12,13】
綜上所述，國際上詳細(xì)介紹病理完全緩解組織學(xué)評估方法的論文較少。大部分評估方法只是對癌細(xì)胞有無殘留進(jìn)行判斷，很少有評估系統(tǒng)對殘留癌細(xì)胞的狀態(tài)進(jìn)行詳細(xì)評估。而Millar和Payne法、日本乳腺癌學(xué)會和天津市腫瘤醫(yī)院推薦的病理評估標(biāo)準(zhǔn)都對殘留癌細(xì)胞給予了一定的定量評估（表2）。 三、病理完全緩解的意義以及存在問題 Fisher等【1】發(fā)表NSABP B-18臨床研究結(jié)果至今已有10余年。他們的研究證明，病理完全緩解患者與非病理完全緩解患者相比，其總生存率和無病生存率均明顯提高。繼Fisher之后又有很多類似的臨床研究結(jié)果顯示，病理完全緩解是新輔助藥物治療患者的治療終點(diǎn)以及預(yù)后因素【14-16】。但是，在臨床上，由于一部分病理完全緩解患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，使得病理醫(yī)師對于病理完全緩解的意義及其是否為治療終點(diǎn)提出了疑問。最近又有很多臨床研究表明，病理完全緩解可能并不是所有種類乳腺癌的治療終點(diǎn)【5,6,17】。 Cortazar等【5】認(rèn)為，當(dāng)把pT0 pN0、pT0/is pN0定義為病理完全緩解時，三陰性或HER2陽性等高惡性程度乳腺癌的病理完全緩解患者比非病理完全緩解患者的生存率有明顯提高。病理完全緩解可以作為預(yù)測三陰性乳腺癌，其次是加用曲妥珠單抗的HER2陽性/激素受體陰性乳腺癌患者長期結(jié)果良好的指標(biāo)。但是，由于激素受體陽性等低惡性度乳腺癌患者僅有較低的病理完全緩解，提高病理完全緩解并不預(yù)示可以改善無事件生存和總生存，并且，病理完全緩解也不能作為改善無事件生存和總生存的代替終點(diǎn)【5】。 von Minckwitz等【6】的研究結(jié)論為：病理完全緩解是管腔B型/HER2陰性、HER2陽性以及三陰性乳腺癌的治療終點(diǎn)，但不能作為管腔B型/HER2陽性以及管腔A型乳腺癌的治療終點(diǎn)。并且，他們還指出：病理完全緩解率作為新輔助化療的預(yù)測因素，其與臨床因素、生物標(biāo)志、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、治療開始后早期效果出現(xiàn)的時期（2～4個周期）以及BRCA基因變異等也有一定的關(guān)系【17】。比如：激素受體陽性/HER2陽性乳腺癌的發(fā)病年齡越低其獲得病理完全緩解的可能性越高；肥胖會降低病理完全緩解率；雄激素受體陽性乳腺癌的病理完全緩解偏低，而雄激素受體陰性的三陰性乳腺癌有較高的病理完全緩解；腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞明顯的患者，如有明顯淋巴細(xì)胞浸潤的乳腺癌（LPBC）患者，其病理完全緩解率比非LPBC患者高；新輔助化療開始后早期（2～4個周期）出現(xiàn)治療效果的患者被認(rèn)為可望獲得病理完全緩解。其中，激素受體陽性患者，治療開始后早期效果的出現(xiàn)雖然可增加無病生存率和總生存率，但并不提高病理完全緩解率。對于激素受體陰性患者，其治療效果的出現(xiàn)時期與預(yù)后無關(guān)，而病理完全緩解才是重要的預(yù)測因素。 四、結(jié)語 綜上所述，乳腺癌新輔助化療后病理完全緩解者比非病理完全緩解者生存率有明顯提高，并且，病理完全緩解對于各種乳腺癌亞型的意義不盡相同。病理完全緩解可能是三陰性或HER2陽性等高度惡性乳腺癌的治療終點(diǎn)，但不能作為管腔A型型乳腺癌的治療終點(diǎn)。病理完全緩解不是新輔助化療的唯一預(yù)測因素。 筆者對乳腺癌新輔助治療后國內(nèi)外常用的病理評估系統(tǒng)進(jìn)行了介紹和比較。這些評估標(biāo)準(zhǔn)的可靠性及臨床意義不僅被上述多項(xiàng)臨床研究所證實(shí)，而且與影像評估（磁共振成像）也有很好的一致性【11,18】。但是，病理評估和影像評估都顯示，病理完全緩解或影像完全緩解對于各種乳腺癌亞型有著不同的意義【11,19】。因此，在以乳腺癌治療精準(zhǔn)化、個體化為目標(biāo)的現(xiàn)狀下，針對各種乳腺癌亞型新輔助治療方案的制定以及治療終點(diǎn)或者病理完全緩解的重新定義，應(yīng)該成為今后工作的重要方向。 參考文獻(xiàn)
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