浦項科技大學生命科學系Seung-Jae V. Lee教授的團隊和基礎科學研究所植物老化研究中心的Hong Gil Nam教授聯(lián)手合作，研究了一種典型RNA質量控制機制——無義介導的mRNA降解（NMD）。他們發(fā)現(xiàn)，秀麗隱桿線蟲（C.elegans）的NMD活性會隨著衰老發(fā)生而降低，并證明了NMD對C.elegans的長壽命的維持至關重要，為延長人類壽命和預防衰老相關的疾病方面做出重大貢獻。

    長壽命的生物體通常需要更嚴格的蛋白質和DNA質量控制。然而，RNA質量控制機制，如NMD(無義介導的mRNA衰變)，會同時降解異常轉錄本和正常轉錄本，是否在生物老化中起作用還未經探索。作者發(fā)現(xiàn)NMD可以介導具有daf-2/insulin/IGF-1突變的線蟲株的壽命。daf-2突變體增強了NMD的活性，降低了潛在的異常轉錄本的水平。NMD成分，包括SMG-2/UPF1，在多種長壽突變體中迫切需要，包括DAF-2突變的秀麗隱桿線蟲。動物神經系統(tǒng)中的NMD對RNA質量控制來延長動物壽命顯得尤為重要。此外，作者發(fā)現(xiàn)通過daf-2的突變，導致tyrosyl-tRNA 合成酶（一種NMD靶轉錄物）的突變下調有助于延長壽命（圖1）。作者提出NMD介導的RNA監(jiān)測是一個關鍵的質量控制過程，有助于延長daf-2突變體的壽命。

圖1 NMD activity declines with age

衰老的一個主要特征是生物系統(tǒng)成分的質量控制逐漸下降。DNA和蛋白質質量控制的惡化在衰老和與年齡有關的疾病中起著核心作用。此外，由于錯誤折疊蛋白的積累而引起的體細胞DNA突變和蛋白質毒性是正常衰老的基礎，而蛋白質平衡是長壽機制的重要組成部分。關于RNA，幾種神經退行性疾病與rna結合蛋白功能的缺陷有關，許多非編碼RNAs，如microRNAs和長非編碼RNAs，對長壽起調節(jié)作用。此外，適當?shù)腞NA剪接對長壽是至關重要的。然而，RNA質量控制是否影響衰老還不得而知。

NMD是維持RNA質量的主要途徑。NMD復合體是由多個蛋白質組分組成，用來檢測和降解異常轉錄本（例如含有過早終止密碼子(PTCs)的mRNAs）。NMD還調節(jié)大約10%的內源性轉錄本的水平，包括上游開放閱讀框(UORF)和長30 UTR轉錄本。因此，NMD是控制RNA質量的重要調節(jié)因子，可以防止?jié)撛谟泻Φ姆枪δ苄缘鞍踪|的積累。NMD的生理功能在遺傳病和生物發(fā)育中是眾所周知的，但NMD在衰老過程中的作用在維持正常方面的作用尚不清楚。

作者研究表明NMD活性隨衰老而降低。為了確定NMD介導的RNA監(jiān)測是否對衰老和長壽調節(jié)很重要，首先使用NMD報告基因檢查了NMD活性水平，該報告基因在Lacz與gfp融合的第一外顯子中含有一個ptc，sec-23p：gfp：Lacz(Ptc)。在正常條件下，這種轉基因被NMD降解，導致GFP變暗；當NMD活動減少或受阻時，GFP強度就會增加；RNAi靶向smg-2 / UPF1，NMD的核心組成部分，GFP表達增加。圖1可得隨著時間推移，LacZ（PTC）/LacZ（WT）GFP強度的增加比率，表明NMD活動隨年齡增加而減弱。在含有PTC的rpl-12（rpl-12（PTC），一種已確立的NMD內源性靶標）的mRNA水平，與幼蟲及不含PTC的RPL-12(WT)轉錄本相比，老年動物的RPL-12(PTC)水平升高，說明NMD的活性在老化過程中會減少。

NMD有助于延年益壽由daf-2突變所作用的，在線蟲中編碼胰島素/胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體。NMD在不同組織中的活性在衰老過程中下降。SMG-2是一種關鍵的NMD組分RNA解旋酶，對包括daf-2突變體在內的幾個菌株的長壽命是必需的。RNAi 靶向NMD其它組分，smg-1至smg-5也抑制了daf-2突變體的壽命。作者對daf-2突變種進行mRNA測序（先反轉錄為cDNA，再用Illumina HiSeq 2500 150 bp paired end platform進行cDNA測序）和RNA半衰期的測定，通過FastQC檢查高通量測序原始數(shù)據(jù)的質量，分析了daf-2突變種中mRNA的下調情況。數(shù)據(jù)表明，yars-2基因（一個NMD靶基因，表達酪氨酰-tRNA合成酶）水平大幅下降，在daf-2突變型中它的作用與長壽相關（圖2）。NMD介導的RNA質量控制對線蟲的長壽至關重要。

圖2  NMD is required for the long lifespan of insulin/IGF-1 receptor daf-2 mutants.

秀麗隱桿線蟲（C.elegans）的NMD活性會隨著衰老發(fā)生而降低，并證明了NMD對秀麗隱桿線蟲維持長壽至關重要，為延長人類壽命和預防衰老相關的疾病方面提出了新的思路。