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2019年9月5日/醫(yī)麥客 eMedClub/--Nkarta Therapeutics是一家私人控股的生物制藥公司，致力于開發(fā)治療癌癥的工程自然殺傷(NK)細胞療法。該公司今天宣布，已完成了由Samsara BioCapital領投的1.14億美元B輪融資。 這筆資金的目的是支持Nkarta的兩個臨床試驗項目。即靶向NKG2D的同種異體NK細胞治療（NKX101），用于血液惡性腫瘤或實體腫瘤患者；以及其針對B細胞惡性腫瘤CD19的CAR-NK項目的IND授權和臨床試驗。Nkarta還在基于其廣泛的NK細胞工程平臺開發(fā)其他候選產(chǎn)品。最后，該公司預計在2020年在南舊金山完成GMP生產(chǎn)設施，為其早期臨床試驗提供研究產(chǎn)品。早在2015年，Nkarta公司就籌集了1100萬美元，啟動了Dario Campana博士實驗室的最新項目，專注于NK細胞療法。該實驗室也誕生了Unum和MediSix這兩個公司。四年后，Nkarta公司為其CAR-NK項目的臨床化準備投入1.14億美元的B系列融資，以推動巨大的飛躍。
工程化CAR-NK平臺 細胞療法是一種利用患者自身的免疫細胞攻擊腫瘤的新療法，已成為癌癥治療領域最有希望的突破之一。第一代的研究重點是T細胞，在血液惡性腫瘤中表現(xiàn)出了巨大的潛力，但也存在著副作用，迄今為止，在實體腫瘤中還沒有表現(xiàn)出類似的活性。目前關于細胞治療癌癥的熱門話題通常集中在已批準的CAR-T和TCR-T細胞上，而隨著細胞療法的進步、也為了解決現(xiàn)有細胞療法的限制，該領域將注意力轉向免疫系統(tǒng)中一種新的抗癌武器：自然殺傷細胞（NK細胞）。NK細胞是免疫系統(tǒng)對疾病和病原體的第一反應，是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在不改變其基因的情況下可對腫瘤細胞進行即時和廣泛的識別從而產(chǎn)生選擇性和快速的攻擊作用。而適應性免疫是一個進化過程，在此過程中，免疫系統(tǒng)被教會識別和記住與病原體和體細胞突變相關的非常特殊的抗原。另外，NK細胞通過一系列后續(xù)的免疫刺激活動，也具有喚醒適應性免疫系統(tǒng)的能力，從而對目標產(chǎn)生強大的多因子免疫反應。因此，NK細胞具有T細胞所缺乏的優(yōu)勢，在開發(fā)更容易用于多種腫瘤類型的有效療法方面具有重要的前景。但癌癥患者本身的免疫反應是不足以解決疾病的。Nkarta公司發(fā)展高級副總裁Nadir Mahmood說：“NK細胞也只占免疫細胞群的一小部分，它們的效力可能會迅速減弱。Campana博士的突破是設計出一種方法，通過將健康捐贈者的NK細胞與共刺激細胞系共同培養(yǎng)，快速培育NK細胞，同時設計它們表達一種膜結合形式的IL-15（memberane bound IL15，mbIL15），增強它們的持久性。”為了提高NK細胞的抗腫瘤活性，一般會系統(tǒng)輸注臨床級的重組IL2（recombinant IL2，rIL2）或者單鏈IL15（single chain IL15，scIL15）細胞因子，然而，該療法往往伴隨嚴重的3/4級不良反應，而且，IL2輸注往往同時導致抑制性免疫細胞Treg的擴增，抑制NK細胞的活性，因此，NK細胞臨床試驗多使用IL15。Nkarta這里通過基因工程的方法，使外周血NK細胞表達膜結合的IL15（mbIL15），提高了NK細胞的存活、增殖、殺傷能力。▲ Nkarta 公司CAR-NK細胞療法平臺（圖片來源：Nkarta 公司官網(wǎng)）Nkarta公司專有的NK細胞治療平臺旨在通過增強靶向性、大量的擴增和延長這些免疫細胞的持久性，最大限度地提高NK細胞的治療效果，從而釋放出強大而持久的抗癌免疫介導攻擊。包括：在這些基礎技術的基礎上，Nkarta團隊致力開發(fā)了NKX101，他們稱之為第四代CAR-NK細胞。與T細胞中編程的嵌合抗原受體(通常對應于一個抗原)不同，它們的CAR被設計用來命中一個名為NKG2D的目標，該目標在腫瘤細胞上最多可找到的8種相關配體。Mahmood在談到他們的這個更有效的產(chǎn)品時說：“這種形式的CAR是一種更強的信號裝置，引導NK細胞的細胞毒性。”隨著其IND計劃在今年晚些時候進行，Nkarta將把重點放在復發(fā)的、難治性的急性髓性白血病。至于實體腫瘤，他們將測試局部遞送的方式在抑制肝臟相關局部轉移中的效用。
NK細胞療法的多元化發(fā)展 目前NK細胞的主流來源是患者自身(自體)或健康供體來源，而相對自體來源NK細胞，異體來源NK細胞展示出更好的抗腫瘤效果，并成為近來臨床研究的主流，來源包括：健康志愿者捐獻、臍帶血、多能誘導干細胞(iPSC)。相對于志愿者捐獻，以標準化的“現(xiàn)成(off the shelf)”方式制備的干細胞來源NK細胞又更加易于獲得，同時患者等待治療時間較短，是幾年來極具潛力的研究方向。而無論是哪種來源的NK細胞，各研發(fā)公司都通過自己獨特的方式在NK細胞療法領域推動著其發(fā)展進程。“現(xiàn)成的（off the shelf）”NK細胞在做NK細胞療法的生物技術公司中，不得不提的是NantKwest。該公司在臨開發(fā)階段建立了領先的“現(xiàn)成的（off the shelf）”NK細胞平臺：Activated Natural Killer（aNK平臺，不表達抑制型受體的NK細胞） High-affinity Natural Killer cells （haNK平臺，CD16受體經(jīng)改造后Fc親和力顯著提升的NK細胞） Target-Activated NaturalKiller Cell (taNK平臺，CAR NK細胞)。
今年3月，NantKwest和ProMab Biotechnologies簽署合作協(xié)議，在全球范圍內建立一種最新的、高親和力的、針對多發(fā)性骨髓瘤BCMA靶向抗體序列的CAR-NK細胞療法。其中CAR的靶向序列選擇最多可以達到5個！搶占技術高地！NantKwest攜手ProMab開發(fā)BCMA CAR-NK療法，多發(fā)性骨髓瘤治療前景愈發(fā)光明 | 醫(yī)麥猛爆料
結合以上三大平臺技術NantKwest進一步開發(fā)了t-haNK平臺（集先天，抗體介導和CAR導向殺傷于一體），t-haNK平臺下誕生的PD-L1 t-haNK細胞療法旨在通過使用CAR結構體提供精確的腫瘤細胞特異性，該結構體利用PD-L1特異性scFv（單鏈抗體片段）設計到該公司專有的通用型haNK細胞中以調節(jié)抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。今年6月，PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗申請（IND）已經(jīng)獲得FDA批準。2018年6月，在權威期刊Cell Stem Cell上發(fā)表的一項新研究中，加利福尼亞大學圣地亞哥醫(yī)學院(UCSD)和明尼蘇達大學的研究人員報告說：在小鼠卵巢癌模型中，iPSC來源的CAR-NK細胞表現(xiàn)出與CAR-T細胞相似的活性，但毒性較低。該研究主要領導者為Dan Kaufman博士，相關專利已提交，其與致力于開發(fā)細胞免疫療法的Fate Therapeutics的科學家合作，以推進該技術的臨床轉化。2018年11月，F(xiàn)DA批準Fate公司iPSC衍生的同種異體NK細胞療法(FT500)的IND申請。其在研療法FT596，源自克隆主誘導多能干細胞(iPSC)系，是該公司首個現(xiàn)成的CAR-NK)細胞免疫療法，靶向多種腫瘤相關抗原。近日（9月3日），F(xiàn)T596的研究性新藥(IND)申請也獲得了美國FDA批準。改變游戲規(guī)則：iPSC來源的CAR-NK療法獲批臨床，應對CAR-T復發(fā)和成本挑戰(zhàn)丨醫(yī)麥猛爆料 MD安德森癌癥中心的研究人員使用臍帶血來源NK細胞，并經(jīng)過基因改造插入了識別CD19的CAR。目前正在進行2017年開始的臨床試驗(NCT03056339)。受試者患有復發(fā)性疾病，并且正在關注B淋巴惡性腫瘤、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴細胞白血病。 2017年底，科濟生物聯(lián)合上海市腫瘤研究所、上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院在權威醫(yī)學期刊Molecular Therapy發(fā)表了第一篇靶向GPC3的CAR-NK治療肝細胞癌的研究論文。結果顯示，由科濟生物聯(lián)合上海市腫瘤研究所利用自主知識產(chǎn)權抗體制備的GPC3-CAR-NK細胞株（NK-92/9.28.z）在體內外均能夠特異性地靶向并殺傷表達GPC3的肝細胞肝癌，并且不受血清水平可溶性GPC3、實體瘤低氧環(huán)境和TGF-β的影響。由NK-92細胞系衍化的CAR-NK細胞，具有可批量生產(chǎn)并且通用型的特點受到了業(yè)界廣泛關注。與目前的CAR-T細胞治療相比，CAR-GPC3-NK治療方案節(jié)約大量成本。科濟生物聯(lián)合上海市腫瘤研究所發(fā)表首篇CAR-GPC3-NK肝細胞癌研究論文丨醫(yī)麥猛爆料
結語 目前，NK細胞療法已經(jīng)成為一個炙手可熱的領域，Nkarta公司的目標是為癌癥治療提供一種多用途和穩(wěn)定的方法，這種方法很容易與其他療法結合，并具有異基因或自體應用的潛力，最終改善患者的預后。我們期待Nkarta公司的CAR-NK細胞療法產(chǎn)品進入臨床的那一天。同時我們也相信在如此多領先的科學家和生物技術公司的大力研發(fā)下，NK細胞療法的未來一定是值得期待的！隨著NK細胞療法陸續(xù)進入臨床試驗階段，該領域的競爭也將越來越激烈。
▲ 進軍NK細胞療法領域的部分公司（圖片來源：參考來源3）
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