文獻(xiàn)來源

蘇州市第五人民醫(yī)院    時(shí)翠林（譯）

前言

隨著臨床上多層CT的廣泛應(yīng)用，肺結(jié)節(jié)經(jīng)常在正常體檢者、胸部腫瘤及其他器官病變患者中被發(fā)現(xiàn)，其定義為小于等于3cm的肺部病灶，影像學(xué)上可以表現(xiàn)為GGNs或混合實(shí)性成分的GGNs，兩者的病理意義可以是良性病變（炎癥或纖維化），癌前病變（非典型性腺瘤樣增生），或惡性病變 (即肺腺癌)。GGNs通常體積小，直徑在5-10mm之間，因此，隨訪必須進(jìn)行CT檢查。本研究的目的是通過CT隨訪及PET/CT評(píng)估在已知的肺部和胸外惡性腫瘤患者中，GGNs或混合實(shí)性成分的GGNs的臨床意義。

病人資料

選取2008年4月到2012年6月，1.2萬例惡性腫瘤術(shù)后（威尼托腫瘤研究所）在隨訪中排除了確定肺轉(zhuǎn)移、接受放療的、有肺移植術(shù)史患者，有CT上顯示GGNs和/或混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs（CT傾向良性病變）的68人納入研究 （0.60%）。

68例中包括男性30例和女性38例，中位年齡63.4歲 (34–86歲)。患者病史：17例為乳腺癌、14例結(jié)直腸癌、8例食管胃癌、5例皮膚黑色素瘤、4例肺癌、4例軟組織肉瘤、3例睪丸癌、3例腎癌、3例胰腺癌、2例卵巢癌癥，1例膀胱癌， 1例喉癌，1例甲狀腺癌，1例前列腺癌，1例腸道淋巴瘤。所有患者均經(jīng)手術(shù)治療原發(fā)性腫瘤，術(shù)后未化療或術(shù)后化療（新輔助或輔助），10例患者在 CT 檢查時(shí)進(jìn)行化療，其中9例（90%）進(jìn)行化療（索拉菲尼、舒尼替尼、紫杉醇、順鉑）。25例患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，其中13例患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病變（5例有肺病，7例肝臟，1例胰腺）。并觀察到4例原發(fā)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如淋巴結(jié)、骨、腹膜等。5例同時(shí)有內(nèi)臟和非內(nèi)臟（淋巴結(jié)和骨）轉(zhuǎn)移病灶。在68入組的患者，發(fā)現(xiàn)27例患者的CT檢測(cè)提示GGNs伴有有直徑>5mm實(shí)性結(jié)節(jié)或者GGNs直徑大于5 mm，因此在CT掃描的3個(gè)月內(nèi)對(duì)這27例患者做了PET/CT全身掃描。11例患者有肺病感染病史（1例肺結(jié)核，9例有大葉性肺炎）。所有患者在 CT 檢查時(shí)均沒有臨床癥狀，也沒有全身性疾病的實(shí)驗(yàn)室陽性發(fā)現(xiàn)。

結(jié)果

68例患者共發(fā)現(xiàn)130個(gè)肺結(jié)節(jié)。每個(gè)患者的結(jié)節(jié)數(shù)量從2到15個(gè)不等。總共有119個(gè)GGNs (91.5%) 和11個(gè)部分實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs （8.4%）。這些結(jié)節(jié)的總直徑從5–30mm不等（中位值7.0 mm）在10例混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs 中，實(shí)性結(jié)節(jié)的直徑從3–22mm不等（中位值6mm）。這些結(jié)節(jié)無充氣支氣管征、胸膜凹陷或多發(fā)環(huán)形邊緣。所有磨玻璃成分的結(jié)節(jié)都顯示出邊緣模糊。7例 （25.9%）為多發(fā)性病變的，雙側(cè) 20 例（74.1%）。結(jié)節(jié)的位置：49例在上肺，29 例在下肺，10例在中肺，6例在舌葉。

CT掃描隨訪示53例患者（78%）的GGNs和/或混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs（78%）保持不變，隨訪中位數(shù)18月（11–48月），12例患者（18%）的GGNs和/或混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs消失，隨訪中位數(shù)3.5月（2–11月），3例患者（4%）的GGNs和/或混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs進(jìn)行性增大，隨訪的中位數(shù)17月 (12–67月) 。在53例穩(wěn)定的結(jié)節(jié)中，30例（56.6%）為單一的GGNs，16例（30.2%）有多個(gè)GGNs，6例（11.3%）有一個(gè)混合實(shí)性結(jié)節(jié)（直徑3-6mm），1例 （1.9%）有實(shí)性結(jié)節(jié)（直徑4mm）與多個(gè)混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs。12例患者消失的病灶均為GGNs。4例(33.3%) 為單一的GGNs和8例（66.6%）有多個(gè)GGNs。8例患者中，有4例使用化療藥物 (索拉菲尼、紫杉醇、順鉑)（見圖1.a，b）。

圖1.  (a) 經(jīng)索拉菲尼治療的患者的 CT 掃描顯示， 在左肺中、上葉后段的多個(gè)GGNs。(b) 同一患者停用化療藥物后復(fù)查CT示GGNs消失。

在3例CT隨訪中發(fā)現(xiàn)病灶增大的病例中，第1例有結(jié)直腸癌病史的患者在接受手術(shù)治療后2年，隨訪CT發(fā)現(xiàn)右上肺兩個(gè)GGNs，其中一個(gè)混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs（實(shí)性結(jié)節(jié)直徑3mm，總病灶直徑8mm），隨訪14個(gè)月后，病灶總直徑為12mm，病人最后行手術(shù)切除病理證實(shí)為肺腺癌（見圖2）。第2例有肺腺癌肝轉(zhuǎn)移病史的患者，兩肺有2個(gè)混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs（直徑分別為5和3mm），隨訪14月后增大至（7和4mm），病灶經(jīng)病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移灶。第3例有前列腺癌病史接受激素治療的患者，CT發(fā)現(xiàn)一個(gè)混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs和多發(fā)的GGNs，隨訪67個(gè)月，病灶從30*14mm增大至40*32mm，但患者其他器官未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，所以患者未行病理活檢及PET/CT檢查。3例隨訪 GGNs和實(shí)性結(jié)節(jié)病灶均增大 (增大的中位值分別為12 毫米和16毫米)。

圖2. 一名69歲患結(jié)直腸癌的男性已在2008年9月接收治療。2010年4月 CT 掃描示右肺上葉后段兩個(gè)GGNs。2010年5月，GGNs在 CT 顯示是穩(wěn)定的。2011年4月)1年后，GGNs消失，變成完全實(shí)性結(jié)節(jié)，病理證實(shí)為肺腺癌轉(zhuǎn)移。

在確診肺轉(zhuǎn)移的5例患者中，4例GGNs和混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs未見形態(tài)改變 （3例為多發(fā)GGNs，1例有混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs），另1例多發(fā)性GGN消失。11例患者1個(gè)月后行首次CT檢查時(shí)，無一例觀察到結(jié)節(jié)病灶消失或改變的。

PET/CT分析

GGNs中伴有直徑>5mm實(shí)性結(jié)節(jié)或者GGNs直徑大于5mm的27例患者（40%），在其CT檢查后的3月內(nèi)進(jìn)行了PET/CT全身掃描（圖3. a，b）。僅3例患者PET/CT掃描提示肺病結(jié)節(jié)病灶的FDG高攝?。⊿UV值5.91，6.20，12.72）。3例有FDG高攝取的病灶均為孤立病灶，每個(gè)病灶都有一個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs，隨訪后兩例進(jìn)行性增大，1例無變化，F(xiàn)DG值均升高（SUV值12，8，15mm），實(shí)性結(jié)節(jié)的直徑>5mm。FDG值顯著升高的2個(gè)病例，病理證實(shí)為肺腺癌。另一個(gè)病例被認(rèn)為是肺腺癌轉(zhuǎn)移灶，伴有肝、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。另外24例患者，PET/CT對(duì)肺病結(jié)節(jié)病灶檢測(cè)結(jié)果為陰性。

圖3. (a) 一名75歲有結(jié)直腸癌病史男性患者，CT 表現(xiàn)為混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs (9 毫米)。PET/CT檢測(cè)陰性。經(jīng)過18月的隨訪，病灶消失了（圖a）。(b) 一名72歲有前列腺癌病史的男子，于2007年接受過激素治療。2010年 CT 影像顯示一個(gè)混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs。PET/CT示實(shí)性結(jié)節(jié)中的葡萄糖的攝取量很大。病理組織證實(shí)為肺腺癌（圖b）。

討論

本研究表明，在3年的隨訪過程中，混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs和GGNs可以有不同的變化。在癌癥史（或患肺癌的高危）患者中，小概率的單純或混合部分實(shí)性結(jié)節(jié)的 GGN(3/68 = 4.4%)可能與新發(fā)癌癥或轉(zhuǎn)移有關(guān)。在隨訪期間，疾病進(jìn)展為肺部轉(zhuǎn)移或繼發(fā)肺部腫瘤，潛在的疾病和/或化療相關(guān)免疫抑制使用，都可能導(dǎo)致腫瘤患者出現(xiàn)肺部的GGNs?；熕幬锏亩拘砸嗫梢鸱螌?shí)質(zhì)病變。在本研究中，我們?cè)u(píng)估了GGNs和混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs在68例腫瘤患者中的動(dòng)態(tài)變化，所有患者均經(jīng)CT 隨訪3年。

我們發(fā)現(xiàn)，只有3例患者隨訪中，GGNs和/或混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs進(jìn)行性增大。盡管在我們的病例研究中發(fā)現(xiàn)GGNs和/或混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs的惡性病率的比率較?。ɑ疾÷蕿?0.6%），但該研究對(duì)如何管理腫瘤患者肺病CT的肺結(jié)節(jié)對(duì)臨床管理是非常重要的。

Park等2008的研究發(fā)現(xiàn)，67.8%的混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs，病理證實(shí)為腺癌、細(xì)支氣管肺泡癌。并發(fā)現(xiàn)惡性病變較良性病變（非典型性腺瘤樣增生[AAH]，局灶性纖維化，慢性肉芽腫性炎癥），實(shí)性結(jié)節(jié)與磨玻璃成分比更高。我們的研究與Park等的相比，只有1例隨訪后，GGNs及混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs增大至（9，12mm）的患者，外科手術(shù)病理證實(shí)為原發(fā)性肺腺癌。（Attina等，2013），對(duì)癌癥患者的亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的隨訪結(jié)果顯示：7/146結(jié)節(jié)病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移性病灶，5/146結(jié)節(jié)病理證實(shí)為原發(fā)性肺癌。與Attina等的研究相似，我們檢測(cè)的結(jié)節(jié)數(shù)量相近（130 vs 146），但檢測(cè)出的原發(fā)肺癌的人數(shù)不同，這種差異可能是因?yàn)槲覀內(nèi)虢M的患者（53/68，78%），在隨訪18個(gè)月時(shí)，均沒有發(fā)新的病變或原病變的改變。(Yanagitani等，2009) 研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肺惡性腫瘤患者的GGNs在隨訪過程中無明顯變化，且病理證實(shí)為AAH。隨訪期GGNs不變化的可能提示肺病病灶是非轉(zhuǎn)移性的，即使在其他器官存在轉(zhuǎn)移灶時(shí)。但由于缺乏組織學(xué)或活檢資料，我們無法確定結(jié)節(jié)的來源。

Leef 和Klein（2002）報(bào)道，惡性腫瘤的概率與病變的密度特征有關(guān)（混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs：63%；GGNs：18%；實(shí)性結(jié)節(jié)：7%）。Godoy和Naidich（2009）曾提出未診斷肺癌患者的GGNs和部分固體GGNs的管理指南。與實(shí)性結(jié)節(jié)指南不同，這個(gè)為GGNs和混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs制定的管理辦法無法區(qū)分腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)患者，因?yàn)橐韵聝蓚€(gè)原因：①年輕不吸煙者的肺腺癌（常見影像表現(xiàn)為GGNs或混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs；②2年隨訪時(shí)間不足以將這些病變定性為良性或惡性，隨訪時(shí)間至少為3年。

另外，PET/CT在管理GGNs方面沒有作用，Kim等（2012）和Chiu等（2012）的研究均證實(shí)，肺腺癌呈低葡萄糖攝取，淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移幾率低。在本研究我們發(fā)現(xiàn)，僅有3例患者的PET/CT葡萄糖顯示高攝取，且GGNs中的混合實(shí)性結(jié)節(jié)病變的攝取量很大。    

PET/CT不能取代CT臨床診斷GGNs，但當(dāng)癌癥病史患者高度懷疑轉(zhuǎn)移的，仍推薦使用PET/CT去評(píng)估GGNs的性質(zhì)。有癌癥病史的患者，肺部出現(xiàn) GGNs和或部分實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs，可能預(yù)示惡性腫瘤，應(yīng)該3月后行CT檢查，如果隨訪后混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs沒有消失或減少，應(yīng)該先行PET/CT評(píng)估性質(zhì)后再?zèng)Q定是否手術(shù)治療。

從我們的分析中發(fā)現(xiàn)，46/53例患者（87%）在隨訪的48月期間，顯示穩(wěn)定、單發(fā)或多發(fā)的純磨玻璃結(jié)節(jié)的，可能預(yù)示著良性病變，而非進(jìn)展性病變（如AAH 或小面積的纖維化-AIS）。

在許多情況下，腫瘤患者免疫力低下，他們感染幾率較高。許多與肺部機(jī)會(huì)性感染，影像學(xué)也可表現(xiàn)為GGNs 或混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs。

許多化療藥物的肺損傷也可致肺病GGNs的發(fā)生，本研究中9例接收化療治療的腫瘤患者，其中有4例患者在后期的CT隨訪中肺病GGNS消失，隨訪中位時(shí)間為3.5月。因此，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，所有在后續(xù)CT隨訪中消失的結(jié)節(jié)都是單純GGNs。反之，所有CT隨訪逐步增大的結(jié)節(jié)病灶都是混合實(shí)性結(jié)節(jié)的 GGNs。肺結(jié)節(jié)的放射學(xué)特征對(duì)腫瘤學(xué)家指導(dǎo)患者隨訪中選擇正確的治療方案有一定的參考價(jià)值。

本報(bào)告的局限性是缺乏活檢或手術(shù)病理，但單純和混合實(shí)性結(jié)節(jié)的GGNs在后續(xù)動(dòng)態(tài)隨訪中沒有表現(xiàn)出顯著的變化。此外，作為一項(xiàng)回顧性研究，隨訪期不統(tǒng)一。

總結(jié)

在原發(fā)腫瘤病史而接受化療的患者中，肺結(jié)節(jié)可能是由藥物引起的炎癥過程引起的，與惡性腫瘤無關(guān)。GGNs和部分實(shí)性GGNs的演變可能受化療的副作用和炎癥過程的潛在存在的影響。因此，根據(jù)國際準(zhǔn)則，這些患者的3年隨訪是有道理的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)最終增加的結(jié)節(jié)都以非常緩慢的速度增長。最后，葡萄糖-PET/CT 排除惡性腫瘤的作用有限，但當(dāng)GGN中的實(shí)性結(jié)節(jié)>5mm時(shí)顯示高葡萄糖攝取。