圖1 人體尿酸代謝

圖2 痛風(fēng)石可出現(xiàn)于人體各個部位

普通痛風(fēng)的達(dá)標(biāo)治療，是將尿酸降到<360 μmol/L，并維持至少6個月。其治療方案包括非藥物治療、藥物治療以及并發(fā)癥治療三方面，具體治療方案參照圖3所示。急性期痛風(fēng)患者，若伴有腎功能不全，在使用秋水仙堿時應(yīng)注意，當(dāng)腎小球?yàn)V過率<30 ml/min，應(yīng)慎用；對于老年痛風(fēng)患者，在使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時，應(yīng)注意心血管風(fēng)險。

圖3 痛風(fēng)治療方案

2012年ACR指南指出，具有以下臨床特征之一，即可定義為難治性痛風(fēng)：①血尿酸難以達(dá)標(biāo)（＜360  μmol/L）；②持續(xù)的痛風(fēng)相關(guān)臨床表現(xiàn)（反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、尿酸性腎結(jié)石）。此外，還包括對傳統(tǒng)降尿酸治療無顯效或不耐受、合并腎功能不全以及老年痛風(fēng)患者等。難治性痛風(fēng)患者的達(dá)標(biāo)治療，是將尿酸降到300 μmol/L，并持續(xù)治療至少2~3年以上，有部分患者甚至需要終身治療。難治性痛風(fēng)治療的難點(diǎn)在于難以達(dá)標(biāo)，或者對治療不耐受。那么，對于難治性痛風(fēng)，應(yīng)該怎樣治療？

1.1 發(fā)揮傳統(tǒng)降尿酸藥物潛力——增加藥物劑量

1.1.1 苯溴馬隆

苯溴馬隆、丙磺舒、磺吡酮等是促尿酸排泄的主要藥物，我國使用較多的是苯溴馬隆。丙磺舒、磺吡酮只能用于腎功能正常的患者，苯溴馬隆可用于肌酐清除率（Ccr）>20 ml/min的腎功能不全患者。在使用苯溴馬隆時，一定要注意堿化尿液，使尿液pH維持在6.2~6.9。同時，保持日飲水量1500 ml以上，并檢測肝腎功能。由于促進(jìn)尿酸排泄，可能引起尿酸鹽晶體沉著，因此，尿酸結(jié)石患者需要注意。

1.1.2 別嘌呤醇

別嘌呤醇并不是治療痛風(fēng)的一線選擇藥物，因?yàn)槠淇烧T發(fā)東亞人群發(fā)生HLA-B5801基因突變，導(dǎo)致患者發(fā)生過敏反應(yīng)。但是，對于那些不能耐受苯溴馬隆和非布司他的難治性痛風(fēng)患者，可以考慮使用別嘌呤醇。在使用時，建議優(yōu)先檢測HLA-B5801基因。在治療時，別嘌呤醇的緩慢加量是關(guān)鍵，起始劑量大概為50 mg/d~100 mg/d，最大劑量不能超過600 mg/d。對于Ccr>20 ml/min的患者，應(yīng)禁用。同時，在使用時應(yīng)定期檢查肝腎功能和血常規(guī)，同時避免與硫唑嘌呤聯(lián)用。

1.1.3 非布司他

非布司他的用量一般為20 mg/d~40 mg/d，必要時可達(dá)80 mg/d。但是對于難治性痛風(fēng)患者，建議從小劑量開始治療，逐漸摸索藥物劑量。非布司他對于輕中度腎功能不全者安全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好。對于不適合別嘌呤醇的患者療效確切，且安全、耐受性良好。但是，部分患者會發(fā)生一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，因此在使用過程中注意監(jiān)測。

1.1.4 兼有降尿酸作用的藥物

對于合并有高血壓和高血脂的痛風(fēng)石痛風(fēng)患者，可使用一些兼顧降尿酸和降血壓、降血脂的藥物，例如氯沙坦、氨氯地平和非諾貝特。

1.2 降尿酸藥物聯(lián)合使用

對于藥物單藥治療療效不好的患者，可以選擇藥物聯(lián)合使用。假設(shè)別嘌呤醇或苯溴馬隆單藥治療，降尿酸效果不理想，可選擇別嘌醇和苯溴馬隆聯(lián)合使用。如果非布司他療效不好，可以逐漸加用小劑量苯溴馬隆。一般原則是先使用單藥治療，如果療效不好，再選擇聯(lián)合治療。如果別嘌呤醇療效不好，可加用雷西納德進(jìn)行治療。盡管目前雷西納德在國內(nèi)沒有上市，但現(xiàn)階段開展的臨床治療顯示，別嘌呤醇加用雷西納德，對于降尿酸的達(dá)標(biāo)率有明顯改善。最后，如果患者難以達(dá)標(biāo)，是否可以將非布司他、別嘌呤醇和苯溴馬隆3種藥物聯(lián)合使用？理論上來說并不可行，因?yàn)榉遣妓舅蛣e嘌呤醇的作用機(jī)制有共同之處；但是日本的一個病例顯示，使用3種藥物聯(lián)合治療老年腎功能不全痛風(fēng)患者，其尿酸逐漸下降，實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)，痛風(fēng)石也逐漸溶解消退（圖4），顯示這3種藥物聯(lián)用對于治療難治性痛風(fēng)的可行性。

圖4 三聯(lián)藥物治療難治性痛風(fēng)患者其痛風(fēng)石逐漸消退溶解

1.3 新型生物制劑（尿酸酶）

對于難治性痛風(fēng)患者，如果使用傳統(tǒng)藥物治療效果欠佳，可考慮使用尿酸酶制劑。目前，EULAR指南推薦其作為難治性痛風(fēng)二線用藥，用于常規(guī)降尿酸藥物無效或不耐受的慢性痛風(fēng)患者。有研究使用尿酸酶治療慢性難治性痛風(fēng)患者痛風(fēng)石的療效，以治療第3、6個月尿酸<300 μmol/L作為應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，應(yīng)答組痛風(fēng)石完全溶解比例為34.8%，非應(yīng)答組比例為11.6%，對于治療反應(yīng)良好的痛風(fēng)患者，尿酸酶可以快速溶解痛風(fēng)石（圖5）。不過，對于痛風(fēng)急性發(fā)作和有輸血反應(yīng)的患者，使用前需預(yù)先給抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。

圖5 對于治療反應(yīng)良好的痛風(fēng)患者，普瑞凱?？梢钥焖偃芙馔达L(fēng)石

對于患者的教育，2016年EULAR痛風(fēng)推薦了三項(xiàng)重要原則，包括：

⑴重視患者教育——對每位痛風(fēng)患者，均應(yīng)使其充分了解本病的病理機(jī)制、有效治療方案的存在、相關(guān)并發(fā)癥以及管理急性發(fā)作的原則；

⑵對每位痛風(fēng)患者給予關(guān)于生活方式的建議；

⑶對每位痛風(fēng)患者全面篩檢相關(guān)合并癥及心血管風(fēng)險因素。

由于網(wǎng)絡(luò)的發(fā)達(dá)，痛風(fēng)患者慢病的管理變得更加普及和簡便。網(wǎng)絡(luò)平臺賦能，使風(fēng)濕科醫(yī)生高效、低時間成本管理患者成為可能。通過網(wǎng)絡(luò)平臺普及疾病基本知識，是患者依從性與療效保障的基礎(chǔ)。同時，由于痛風(fēng)患者普遍存在不痛不治的問題，因此以患者非理性為代表的行為學(xué)特征也應(yīng)該引起醫(yī)生的關(guān)注。總之，痛風(fēng)慢病管理的四原則，就是可觸及、個體化、有限干預(yù)和達(dá)標(biāo)循環(huán)。