提起KRAS這個基因突變，想必大家都不陌生，在胰腺癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、子宮內(nèi)膜癌及肺腺癌中都極為常見。在目前已有認知的腫瘤驅(qū)動基因中，KRAS也屬于最難治療的“不能開發(fā)藥物的癌癥靶點”之一。通常，帶有KRAS基因變異患者的預后都比較不樂觀。

那么，在首次發(fā)現(xiàn)KRAS后已過去37年的今天，是否已經(jīng)有能夠針對KRAS基因變異進行有效治療的藥物被開發(fā)出來了呢？

為此，小編總結(jié)了目前最具攻克KRAS突變潛力的藥物或藥物組合，一起來看看吧！

AMG-510

在今年的ASCO大會上，安進公司公布了針對KRAS G12C突變的新藥AMG-510在實體瘤患者中的I期臨床試驗數(shù)據(jù)：

AMG 510是一類新型的小分子，它通過將KRAS鎖定在不活躍的GDP結(jié)合態(tài)，從而特異性地、不可逆地抑制KRAS。從以上I期臨床研究結(jié)果來看，AMG 510在該試驗給予的劑量水平上具有良好的耐受性，對晚期KRAS G12C突變實體瘤患者進行單藥治療時顯示出了一定的抗腫瘤活性，期待其在后續(xù)大規(guī)模臨床試驗中的表現(xiàn)。

Lifirafenib（BGB-283）

第二款藥物是來自百濟神州的Lifirafenib，這是一款新型具有 RAF 單體和二聚體抑制活性的在研小分子激酶抑制劑。由于RAS突變的影響也會通過BRAF家族的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，因此，研究人員認為Lifirafenib對于攜帶RAS突變的患者也具有抗腫瘤活性。目前，Lifirafenib 已在KRAS突變型實體瘤患者中展現(xiàn)出了一定的療效。

在一項針對攜帶BRAF或RAS突變的晚期實體瘤患者的I期臨床試驗（NCT03641586）中，各有1例攜帶KRAS突變的子宮內(nèi)膜癌和非小細胞肺癌患者獲得了部分反應(yīng)。

Atezolizumab+Cobimetinib

在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的結(jié)直腸癌患者中，使用PD-L1/PD-1阻滯療法的響應(yīng)率遠低于攜帶其他已獲批適應(yīng)證患者的響應(yīng)率。在臨床前模型中，MEK的靶向抑制劑能夠?qū)е翸HC I的上調(diào)，引起腫瘤內(nèi)T細胞浸潤并增強PD-L1的抗腫瘤活性。基于以上結(jié)果，研究人員進行了一項Ib期臨床試驗（NCT01988896），將Cobimetinib（MEK抑制劑）與Atezolizumab（PD-L1抑制劑）聯(lián)用，以觀察該組合在MSS，KRAS突變CRC患者中的抗腫瘤活性。

在該實驗中，共納入了23名MSS的CRC患者，其中22名攜帶KRAS突變。患者的總體ORR為17%（4 PR，5 SD）。在響應(yīng)的患者中，3名患者未發(fā)現(xiàn)錯配修復缺失，1名患者的錯配修復狀態(tài)未知，且患者的響應(yīng)與否與基線時的PD-L1表達水平不相關(guān)。在治療后的腫瘤組織活檢中，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達增加，CD 8+T細胞浸潤，MHC I表達增加，也初步揭示了該聯(lián)用的作用機制。

由以上試驗結(jié)果可初步證實，該免疫聯(lián)合靶向的組合療法對攜帶KRAS突變的CRC患者有抗腫瘤活性，且不受常見的免疫治療相關(guān)預后標志物（微衛(wèi)星穩(wěn)定性、錯配修復狀態(tài)、PD-L1表達水平）限制。

除以上針對KRAS基因突變或包含KRAS基因突變的臨床研究之外，在一些回顧性研究和動物實驗中，也發(fā)現(xiàn)了一些有潛力的治療策略。

首先是在一項多維數(shù)據(jù)分析研究中，研究人員對進行了免疫治療的肺腺癌患者的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和臨床數(shù)據(jù)進行了綜合分析。結(jié)果顯示，TP53突變能夠顯著增加免疫檢查點的表達并激活T效應(yīng)細胞與干擾素-γ的表達。更重要的是，TP53 與KRAS同時突變亞組的PD-L1表達更高。進一步分析可能的分子機制發(fā)現(xiàn)，TP53或KRAS突變改變了一組參與細胞周期調(diào)控、DNA復制和損傷修復的基因。通過公開臨床試驗和該中心前瞻性觀察的免疫治療分析也進一步證實了TP53或KRAS突變的患者，尤其是同時發(fā)生TP53和KRAS突變的患者，對PD-1抑制劑具有顯著的臨床療效。

而在近期，一項具有重要意義的研究推翻了“EGFR抑制劑對KRAS基因突變患者無效”的說法。來自奧地利維也納醫(yī)科大學的Emilio Casanova團隊在動物模型中證實了二代EGFR分子靶向藥物阿法替尼可以有效抑制攜帶KRAS突變的非小細胞肺癌的發(fā)展。而其它EGFR靶向藥物在之前長久的臨床試驗中都顯示對攜帶KRAS突變NSCLC患者無能為力的原因可能是由于這些靶向藥物僅僅能夠抑制EGFR。當EGFR被抑制時，攜帶KRAS突變的腫瘤會增加ERBB2、ERBB3、ERBB4的表達以替代EGFR的功能，而作用范圍更廣的阿法替尼則能將這些替代路徑同時抑制住，從而能夠“降服”攜帶KRAS突變的NSCLC。

總結(jié)目前的臨床研究來看，能正面硬剛KRAS突變且初有成效的靶向藥物還是少之又少，大多數(shù)藥物或組合療法都采取的是迂回戰(zhàn)術(shù)，針對KRAS的上游/下游基因或是與其他靶點發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)進行治療。不過，不管黑貓白貓，只要能抓到老鼠的都是好貓。隨著對腫瘤發(fā)生機制及藥物作用機制更深入的研究及藥物研發(fā)設(shè)計的突破創(chuàng)新，相信越來越多的“不能成藥的癌癥靶點”會一個個被攻破。

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