在《雙抗分子設(shè)計(jì)應(yīng)“大道至簡(jiǎn)”，靶點(diǎn)選擇應(yīng)基于科學(xué)認(rèn)知》一文中，宜明昂科創(chuàng)始人田文志博士分享了自己對(duì)雙特異性抗體研發(fā)的見解。田文志曾在ImClone擔(dān)任研發(fā)科學(xué)家多年，于2011年回到國(guó)內(nèi)創(chuàng)辦了華博生物。2015年他再度啟程創(chuàng)立了宜明昂科，并且以CD47這個(gè)靶點(diǎn)作為突破口。

眾所周知，CD47腫瘤免疫療法通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的"Don't eat me"信號(hào)讓免疫細(xì)胞重新發(fā)揮作用殺死腫瘤細(xì)胞，甚至有企業(yè)以CD47作為名稱注冊(cè)了公司。

事實(shí)上，目前全球尚未有針對(duì)CD47靶點(diǎn)獲批上市的成熟藥物。宜明昂科在該靶點(diǎn)上，不僅布局了單靶點(diǎn)重組蛋白，還布局了多個(gè)雙特異性抗體項(xiàng)目。為何要押注CD47靶點(diǎn)雙特異性抗體賽道？田文志博士在接受醫(yī)藥魔方的采訪中做了回應(yīng)。

田文志博士

聚焦CD47靶點(diǎn)

采訪從田文志曾經(jīng)就職的ImClone聊起。對(duì)業(yè)內(nèi)人士而言，這家老牌的抗體藥物公司并不陌生，其開發(fā)了著名的EGFR抗體藥“愛必妥（Erbitux）”。被禮來(lái)公司以65億美元并購(gòu)之后，又將Necitumumab、Olaratumab、Ramucirumab這3個(gè)抗體新藥推向市場(chǎng)。

“我在ImClone深入學(xué)習(xí)了抗體藥物研發(fā)技術(shù)路徑、靶點(diǎn)選擇及藥物開發(fā)策略等。由于我本人是學(xué)免疫學(xué)出身，對(duì)免疫相關(guān)的腫瘤靶點(diǎn)很感興趣，但I(xiàn)mClone當(dāng)時(shí)有一個(gè)不成文的規(guī)定，即兩大領(lǐng)域的靶點(diǎn)不能觸碰：免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。”田文志娓娓道來(lái)。

“理由是，一方面，免疫系統(tǒng)太復(fù)雜，涉及先天免疫、后天獲得性免疫、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞……，如果開發(fā)相關(guān)藥物，細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放、腫瘤細(xì)胞毒性等方面活性標(biāo)準(zhǔn)不好確定；另一方面，當(dāng)時(shí)沒(méi)有成熟的免疫細(xì)胞人源化小鼠模型，療效難以評(píng)估。而神經(jīng)系統(tǒng)要比免疫系統(tǒng)更復(fù)雜，難度就更不用說(shuō)了。”回憶過(guò)去，田文志為老東家錯(cuò)過(guò)了開發(fā)免疫檢查點(diǎn)藥物的大好時(shí)機(jī)感到可惜。

基于多年的臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，田文志將二次創(chuàng)業(yè)的賽道聚焦在CD47這個(gè)靶點(diǎn)的雙特異性抗體這個(gè)技術(shù)上。他在“雙抗”的平臺(tái)設(shè)計(jì)中，提出了“大道至簡(jiǎn)”的理念。同時(shí)他指出，藥物設(shè)計(jì)也應(yīng)該遵從“至簡(jiǎn)”的邏輯，需時(shí)刻謹(jǐn)記“藥物的基本屬性就2個(gè)——安全和有效。同時(shí)做到這2點(diǎn)，離成功便不遠(yuǎn)。”

談及為何要從CD47這個(gè)不太成熟的靶點(diǎn)切入時(shí)？田文志表示，一方面，顯然是基于安全性和有效性考慮。

• 安全性上，雙特異性抗體可以增加與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合、減少與正常細(xì)胞的結(jié)合；

• 有效性上，CD47靶點(diǎn)與許多其它腫瘤靶點(diǎn)都具有明顯的協(xié)同效應(yīng)。

另一方面，他們基于科學(xué)的角度，發(fā)現(xiàn)CD47是一個(gè)具有鮮明特色的腫瘤靶點(diǎn)。

• 第一，CD47在各種腫瘤細(xì)胞均表達(dá)，針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物將會(huì)非常廣譜；

• 第二，其所對(duì)應(yīng)的免疫細(xì)胞是巨噬細(xì)胞，屬于職業(yè)性抗原遞呈細(xì)胞（當(dāng)被激活以后不但可以直接吞噬腫瘤細(xì)胞，還可以將腫瘤抗原遞呈給T細(xì)胞，具有抗腫瘤免疫放大效應(yīng)，因此可以達(dá)到持久的抗腫瘤效果）。

因此他看好CD47靶點(diǎn)成為下一代腫瘤免疫療法的潛力，同時(shí)也堅(jiān)信以CD47為核心的雙特異性抗體賽道是大有作為的。

經(jīng)過(guò)周密的早期開發(fā)，宜明昂科于2016年10月、2018年6月、2019年4月分別獲得美國(guó)、日本、歐盟等授權(quán)的CD47及VEGF兩個(gè)靶點(diǎn)的重組雙功能融合蛋白專利；其開發(fā)的國(guó)內(nèi)首個(gè)靶向CD47融合蛋白藥物IMM01項(xiàng)目于今年5月獲得NMPA臨床試驗(yàn)許可。

降低貧血等潛在風(fēng)險(xiǎn)

Forty Seven公司靶向CD47靶點(diǎn)的Hu5F9-G4是一種人IgG4抗體，本身不具有ADCP活性，只是攜帶阻斷CD47-SIRPa相互作用的活性，所以單藥在臨床上基本沒(méi)有效果，必須通過(guò)與具有ADCC/ADCP活性的其它抗體藥聯(lián)用才具有較好療效。同時(shí)由于Hu5F9-G4具有三級(jí)的血液毒性（貧血）、三級(jí)的淋巴細(xì)胞減少毒性（誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡），也限制了其臨床劑量的提升及相應(yīng)的臨床療效。

田文志告訴記者，宜明昂科在研的CD47/CD20雙靶點(diǎn)抗體-受體重組蛋白（IMM0306）就很好地解決了上述問(wèn)題。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：IMM0306不與人紅細(xì)胞結(jié)合，不誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，在較低劑量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有較大臨床開發(fā)前景。中試規(guī)模產(chǎn)量達(dá)到4g/L以上，最后得率高達(dá)60%。

換句話說(shuō)，他們研究發(fā)現(xiàn)的基于CD47靶點(diǎn)的雙特異性抗體在動(dòng)物模型上表現(xiàn)出了更好的療效、更高的安全性；同時(shí)這種特異性多肽片段完全不與人紅細(xì)胞結(jié)合，有望減少在人體臨床上的安全風(fēng)險(xiǎn)。

田文志希望將這款候選藥物開發(fā)成美羅華（利妥昔單抗）的替代產(chǎn)品。他甚至預(yù)測(cè)，該候選分子可能會(huì)表現(xiàn)出更優(yōu)于Hu5F9-G4與抗CD20抗體利妥昔單抗建立combo的療效。

在隨后的進(jìn)一步交流中，田文志也承認(rèn)一家完全靠自主建立的早期研發(fā)技術(shù)平臺(tái)研發(fā)新藥項(xiàng)目的Biotech公司，在沒(méi)有產(chǎn)品上市的情況之下，同時(shí)布局這么多CD47項(xiàng)目的確會(huì)有系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)。

為降低風(fēng)險(xiǎn)，宜明昂科圍繞抗體藥物研發(fā)路徑的各個(gè)環(huán)節(jié)，儲(chǔ)備了一些技術(shù)平臺(tái)及不含CD47的雙靶點(diǎn)項(xiàng)目。比如穩(wěn)定高表達(dá)細(xì)胞株篩選技術(shù)平臺(tái)，抗體ADCC/ADCP活性分析技術(shù)平臺(tái)，涉及到免疫檢查點(diǎn)（PD-1/PD-L1、CD47/SIRPa）的抗體活性分析技術(shù)平臺(tái)等。

他告訴記者，上述技術(shù)平臺(tái)不僅節(jié)省了從外部引進(jìn)所需要的高昂費(fèi)用，還解決了其他現(xiàn)有平臺(tái)存在技術(shù)穩(wěn)定性問(wèn)題（比如ADCC、ADCP）。同時(shí)這些平臺(tái)也得到了業(yè)界的認(rèn)可，已有多家公司引進(jìn)了他們開發(fā)的技術(shù)平臺(tái)。

雖已在技術(shù)平臺(tái)上取得一定成果，田文志依然希望將重心聚焦在抗腫瘤新藥的開發(fā)上，尤其是雙靶點(diǎn)/多靶點(diǎn)抗體藥物。這類藥物主要是基于一種叫做mAb-Trap的平臺(tái)。由該平臺(tái)開發(fā)的雙靶點(diǎn)分子在本質(zhì)上就是一種“抗體-受體重組蛋白”，從結(jié)構(gòu)上來(lái)講，就是一種重鏈或輕鏈延長(zhǎng)了的抗體結(jié)構(gòu)，一般不會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)配的問(wèn)題，CMC完全等同于單靶點(diǎn)抗體。

同時(shí)，宜明昂科也在布局其它雙特異性抗體項(xiàng)目，比如其開發(fā)的VEGF/PD-L1“雙抗”項(xiàng)目目前已進(jìn)入CMC中試生產(chǎn)，計(jì)劃在2020年8月遞交IND申請(qǐng)。

Bench worker的新藥夢(mèng)

田文志是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的“高效率”連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。無(wú)論是在ImClone、華博生物還是如今的宜明昂科，他所率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)幾乎都保持著平均每?jī)赡晖瓿稍缙谘芯浚⒊晒δ孟?項(xiàng)IND批文的記錄。

在他看來(lái)，開發(fā)一個(gè)靶點(diǎn)藥物時(shí)，如果能充分了解靶點(diǎn)的生物學(xué)特性、與疾病的相關(guān)性、可能的靶點(diǎn)相關(guān)毒性等，并了解抗體藥的成藥性分析方法、CMC、臨床前研究等內(nèi)容，開發(fā)出一個(gè)獲得IND批文的候選藥物并不難。但是，如果無(wú)法通過(guò)臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)，都不能算成功。

有趣的是，創(chuàng)立ImmuneOnco之后，田文志只身在實(shí)驗(yàn)室做了半年多的研究，才開始招聘第一名員工。對(duì)此，田文志坦言他是一個(gè)“Bench worker”，很喜歡做實(shí)驗(yàn)研究，并常常能從中獲得很大樂(lè)趣。鑒于不想浪費(fèi)時(shí)間，便從0到1先把基礎(chǔ)體系搭建好，以便新來(lái)的同事可以立即上手。

在田文志看來(lái)，新藥研發(fā)公司應(yīng)該有一個(gè)寬松的科學(xué)氛圍、融洽的人際關(guān)系，不能按照商業(yè)化經(jīng)營(yíng)公司的模式來(lái)管理員工，應(yīng)該給員工獨(dú)立思考的空間，允許試錯(cuò)、出錯(cuò)，同時(shí)在科學(xué)話題上同等對(duì)話并巧妙引導(dǎo)，讓員工體會(huì)到成就感，這樣才能激發(fā)靈感、挖掘科學(xué)潛能。這種科研情懷，吸引了他的多位前同事加入。

宜明昂科英文名稱ImmuneOnco，很巧妙地概括了該公司與“免疫腫瘤”相關(guān)的業(yè)務(wù)?！爱?dāng)初核查公司名稱時(shí)，兩個(gè)字的前綴基本沒(méi)有可能性，三個(gè)字的名字又不好起，所以就先把英文名字起好了再進(jìn)行音譯過(guò)來(lái)，并且通過(guò)了名字核查?！闭劦焦救∶?，田文志笑言這既是巧合、也是籌謀已久，“ImmuneOnco，實(shí)屬幸運(yùn)，也是緣分?！?。

談及公司的未來(lái)愿景時(shí)，田文志希望開發(fā)出能夠救命的新藥。至于公司的形式，他認(rèn)為倒不是太重要。也就是說(shuō)，如果有一天宜明昂科發(fā)展到了被收購(gòu)的地步，只要合作方與他具有相同的價(jià)值觀，與企業(yè)具有相似的文化氛圍，他也樂(lè)觀其成。

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