中華結(jié)直腸疾病電子雜志 2019年第8卷第3期 本文發(fā)表在《中華結(jié)直腸疾病電子雜志》2019年第8卷第3期 雜志投稿網(wǎng)站: http://zhjzcjbdzzz./ 請(qǐng)引用: 王健, 沈朝勇, 張波. 胃腸間質(zhì)瘤個(gè)體化治療策略的探討[J/CD]. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2019, 8(3): 217-220. 胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是最常見的間葉源性腫瘤,占消化道腫瘤的1%~3%,其主要發(fā)生于胃腸道,也可發(fā)生于胃腸道外,網(wǎng)膜及腸系膜等處。近年來,自靶向藥物伊馬替尼(imatinib mesylate,IM)治療GIST取得了矚目的療效以來,GIST的治療模式也發(fā)生了諸多的變化。前期研究不僅揭示了GIST的發(fā)病機(jī)制,即KIT或PDGFRa基因的活化突變,也闡明了GIST惡性度相關(guān)的諸多因素。正是由于GIST核分裂數(shù)、生長部位、腫瘤大小、基因突變類型等方面存在差異,真實(shí)世界中存在不同的危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),使得我們在規(guī)范化治療GIST時(shí),也應(yīng)該考慮其個(gè)體化治療策略。 一、現(xiàn)有危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與治療理念的差異 手術(shù)治療固然是可切除腫瘤的首選方案,然而對(duì)于GIST術(shù)后的輔助治療而言,則需綜合評(píng)估其危險(xiǎn)度分級(jí)及復(fù)發(fā)幾率,制定相應(yīng)的策略,對(duì)GIST惡性度差異的認(rèn)識(shí)也隨著研究的深入而不斷更新。 目前臨床對(duì)于原發(fā)GIST危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估諸多,例如2006 AFIP標(biāo)準(zhǔn)、改良NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及AJCC提出的TNM分期等[1,2,3]。然而,學(xué)者們認(rèn)識(shí)到這些危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)均存在一定的缺陷,尚不能達(dá)到精確指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療的目的。例如改良NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)雖然可將GIST患者按危險(xiǎn)度分層,進(jìn)而指導(dǎo)輔助治療時(shí)間,但是與AFIP標(biāo)準(zhǔn)相比,其10年RFS均為36.2%,并不能很好地體現(xiàn)出高危亞組患者預(yù)后的差異[4]。這與我們臨床觀察到的實(shí)際現(xiàn)象也不相符,這在某種程度上則可能導(dǎo)致治療不足或過度治療。2012年,Joensuu等[5]開發(fā)出一種新型預(yù)測GIST患者預(yù)后的高熱線圖,該模型按GIST的核分裂數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位和破裂與否,對(duì)患者復(fù)發(fā)率進(jìn)行了個(gè)體化評(píng)判,與以前的危險(xiǎn)度分級(jí)相比,可提供更為精確的預(yù)后。 相關(guān)臨床試驗(yàn)(Z9001,EORTC62024,SSG XVIII/AIO,PERSIST-5)納入具有一定復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的GIST患者,經(jīng)過不同時(shí)間的輔助治療并觀察其預(yù)后,結(jié)果提示輔助治療均可一定程度改善患者預(yù)后,但這些研究患者的納入標(biāo)準(zhǔn)不完全相同,導(dǎo)致了接受治療的患者差異較大。目前,國內(nèi)應(yīng)用較多的仍然是改良NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于中高危GIST而言,我國專家共識(shí)推薦應(yīng)用IM輔助治療時(shí)間至少為1或3年。近年來,部分研究顯示:復(fù)發(fā)率較高的患者輔助治療3年后停藥,仍有較多患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),這提示對(duì)于這類患者3年可能仍然不夠,因此輔助治療療程一直是研究的重點(diǎn)。最新的PERSIST-5研究結(jié)果顯示[6],對(duì)于原發(fā)性腫瘤≥2 cm且核分裂數(shù)≥5/50 HPF或非胃核分裂≥5/50 HPF的GIST,5年輔助治療的RFS和OS分別為90%和95%,可明顯改善預(yù)后,但是試驗(yàn)中有49%的患者因?yàn)楦鞣N原因終止治療,因此挑選合適的患者,確定個(gè)體化治療方案就極為重要。 近年來,隨著對(duì)GIST認(rèn)識(shí)的不斷加深,國外學(xué)者還將高危GIST患者中的高復(fù)發(fā)患者,稱為極高危GIST,其惡性度更高,極易發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,他們的標(biāo)準(zhǔn)為:(1)腫瘤直徑大于10 cm;(2)核分裂象數(shù)大于10/50 HPFs;(3)腫瘤直徑大于5 cm以及核分裂數(shù)大于5/HPFs;(4)術(shù)前及術(shù)中腫瘤破裂[7]。針對(duì)這類極高?;颊撸瑔?dòng)了3年對(duì)照5年的SSG XXII研究,這種治療理念和科研思路,值得我們廣大臨床醫(yī)師學(xué)習(xí)。 二、基因突變與預(yù)后的關(guān)系 GIST是一類基因功能獲得性突變的腫瘤,KIT(80%)和PDGFRa(10%)基因突變是絕大部分GIST的驅(qū)動(dòng)因素。此外,通常將無KIT和PDGFRa基因突變的GIST稱為野生型GIST(Wild-type GIST),可能涉及包括SDHX,BRAF,NF1,K/N-RAS及PIK3CA基因的突變,此類GIST患者多難以從IM治療中獲益。 KIT基因突變最常見的是11外顯子的缺失突變,而PDGFRa中exon 18 D842V突變對(duì)IM原發(fā)耐藥;大部分KIT exon 11突變的患者對(duì)IM較為敏感,KIT-9突變的晚期患者更傾向于從高劑量IM治療中獲益。然而,即使同為KIT exon 11突變的患者,點(diǎn)突變、基因復(fù)制和基因替換者,其預(yù)后較好。當(dāng)涉及缺失突變、密碼子557和/或558突變者,腫瘤更加具有侵襲性,患者預(yù)后更差,需酌情延長輔助治療時(shí)間。有研究顯示,KIT-exon 11缺失或插入-缺失突變者,接受IM 3年輔助治療者比1年輔助治療者的RFS更長,其5年RFS分別為71%和41.3%(P<0.001),而在其他突變的患者中,3年輔助治療和1年相比較未發(fā)現(xiàn)明顯獲益[8],從中我們可以發(fā)現(xiàn)KIT-11缺失突變者能從延長伊馬替尼輔助治療療程中明顯獲益,獲得更高的RFS。這在某種程度上說明,不同基因突變類型的患者在治療和預(yù)后方面可能仍存在一定的差異,需要區(qū)別對(duì)待。然而,目前尚無更多數(shù)據(jù)表明KIT或PDGFRa不同形式的突變是否可以通過延長輔助治療而延長OS,基因突變位點(diǎn)及突變類型是否影響輔助治療時(shí)間還在探索之中。 三、外科治療 目前手術(shù)切除腫瘤仍是原發(fā)性、局限性GIST的主要治療手段之一,對(duì)于明顯浸潤生長或有周圍組織器官侵犯的GIST可行多臟器聯(lián)合切除,GIST手術(shù)不常規(guī)進(jìn)行分站清掃淋巴結(jié)。根據(jù)腫瘤大小、生長部位等,可選擇不同的手術(shù)治療方式。傳統(tǒng)開腹手術(shù)治療GIST的療效已得到諸多學(xué)者們的認(rèn)可,而微創(chuàng)手術(shù),如機(jī)器人、腹腔鏡、雙鏡聯(lián)合以及內(nèi)鏡切除等,隨著近年來廣泛的應(yīng)用,其療效也逐漸得到了證實(shí)。前期研究顯示,經(jīng)過嚴(yán)格篩選后的患者行內(nèi)鏡切除或腹腔鏡切除,其手術(shù)安全性、長期預(yù)后均與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相當(dāng)。相比之下,微創(chuàng)手術(shù)可顯著減少住院時(shí)間、術(shù)中出血等并發(fā)癥。隨著腔鏡技術(shù)的提升,部分直徑較大的GIST亦可應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)治療[9,10,11]。我們前期研究納入91例胃GIST患者,分為腹腔鏡(n=30)、雙鏡聯(lián)合(n=15)以及內(nèi)鏡切除(n=46)三組,結(jié)果顯示三種手術(shù)方式均可作為治療胃GIST的手段,而內(nèi)鏡組較其他兩組在手術(shù)時(shí)間及控制術(shù)中出血方面更優(yōu)[12]。國內(nèi)有部分醫(yī)學(xué)中心也開始嘗試用達(dá)芬奇機(jī)器人進(jìn)行腫瘤切除同時(shí)聯(lián)合電子胃鏡從食道取出腫瘤標(biāo)本。內(nèi)鏡下GIST的切除也被廣泛的應(yīng)用,Shen等[13]的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡切除小GIST是安全可行的,當(dāng)前ESD、ESR等技術(shù)已廣泛用于胃的小GIST切除。Chen等[14]開展的黏膜下隧道內(nèi)鏡技術(shù)切除GIST,也取得了良好的臨床效果。內(nèi)鏡有嚴(yán)格適應(yīng)證,即僅限于胃GIST,須常規(guī)進(jìn)行內(nèi)鏡超聲(EUS)和CT進(jìn)行術(shù)前評(píng)估,腫瘤可整塊切除,但也應(yīng)警惕內(nèi)鏡操作可能出現(xiàn)的胃穿孔、消化道出血等并發(fā)癥[14]。 對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者,手術(shù)并不是首選方案,單純手術(shù)切除往往不能使患者獲益。對(duì)于這類患者,術(shù)前應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑后(TKI)聯(lián)合手術(shù),可提高患者的OS以及PFS[15]。 四、術(shù)前藥物治療 對(duì)于腫瘤體積巨大(>10 cm),或部位特殊如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等處的GIST,手術(shù)切除則顯得較為棘手,且易損害重要臟器的功能,對(duì)于此類腫瘤,術(shù)前TKI治療則顯示出了其優(yōu)勢,不僅可使腫瘤縮小降期,提高切除率,同時(shí)也可以最大程度保留賁門、十二指腸乳頭及肛門等重要器官功能。當(dāng)腫瘤縮小最明顯,療效最大時(shí)可考慮手術(shù)切除,術(shù)前TKI治療時(shí)間一般需要6~12個(gè)月,我國GIST診療指南推薦6個(gè)月左右即可手術(shù)[16]。GIST對(duì)于TKI藥物療效評(píng)估即腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)主要基于RECIST(response evaluation criteria in solid tumor)標(biāo)準(zhǔn)和Choi標(biāo)準(zhǔn),通過增強(qiáng)CT/MRI定期評(píng)估治療效果。當(dāng)腫瘤對(duì)TKI藥物反應(yīng)處于最佳或者腫瘤充分縮小時(shí)即可考慮手術(shù)治療。我們前期納入了18例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移GIST患者,經(jīng)過術(shù)前IM治療1~57個(gè)月后,88.9%的患者獲得PR,9/15的患者獲得手術(shù)切除[17]。湯蘇敏等[18]研究顯示,28例巨大GIST經(jīng)過術(shù)前IM治療(中位時(shí)間:13.5個(gè)月)后,PR及SD分別為85.7%和15.3%,67.9%的患者最終接受了手術(shù)治療。 目前,對(duì)于術(shù)前治療藥物劑量選擇,一般推薦根據(jù)基因型給予IM 400 mg或800 mg/d,對(duì)于未行基因檢測的患者,有研究報(bào)道直接給予600 mg/d可以取得良好的效果。對(duì)于不良反應(yīng)嚴(yán)重的患者,我們團(tuán)隊(duì)也探討了減量后血藥濃度的變化,結(jié)果顯示對(duì)于無法耐受400 mg/d伊馬替尼劑量者,減量致300 mg/d依舊能夠提供滿意的血藥濃度及良好的疾病控制[19,20]。由于目前尚無相關(guān)數(shù)據(jù)支持血藥濃度與臨床獲益之間具有明確的線性關(guān)系,我們不能盲目地強(qiáng)調(diào)高血藥濃度。我們認(rèn)為在嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度的情況下,可對(duì)無法耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量的GIST患者減量至300 mg/d。 五、小間質(zhì)瘤的治療 近年來,隨著廣大臨床醫(yī)師對(duì)GIST認(rèn)識(shí)的提高以及內(nèi)鏡的廣泛應(yīng)用,小間質(zhì)瘤的發(fā)現(xiàn)率越來越高。目前,胃腸鏡以及膠囊內(nèi)鏡等檢查是發(fā)現(xiàn)、診斷、評(píng)估小GIST最常用和有效的手段。臨床上,將腫瘤直徑小于2 cm的間質(zhì)瘤稱為小間質(zhì)瘤,其往往無明顯臨床癥狀。相關(guān)研究顯示小間質(zhì)瘤多處于惰性生長腫瘤和良性的臨床過程,較少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其惡性程度相對(duì)較低。因此,既往部分學(xué)者認(rèn)為,對(duì)于此類腫瘤,可暫不考慮手術(shù)治療等,推薦密切隨訪觀察。NCCN指南提出當(dāng)間質(zhì)瘤最大直徑<2 cm,且并不伴隨其他高危因素時(shí),可通過超聲內(nèi)鏡進(jìn)行隨訪[21]。筆者認(rèn)為部分小間質(zhì)瘤核分裂數(shù)也會(huì)很高,可能會(huì)發(fā)展為惡性腫瘤,因此對(duì)于小間質(zhì)瘤亦不可輕視,但是直徑多少的小間質(zhì)瘤需要密切觀察,尚無定論。近期,有回顧性研究分別提示直徑9.5 mm或1.4 cm可能是胃小GIST隨訪中增大的界值。對(duì)于小間質(zhì)瘤手術(shù)而言,可根據(jù)其部位及生長方式,選擇內(nèi)鏡切除、腹腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)進(jìn)行治療。我們前期納入了54例胃小GIST,其中內(nèi)鏡切除32例,傳統(tǒng)開腹切除22例,結(jié)果表明內(nèi)鏡切除組較開腹組住院時(shí)間更短、術(shù)中出血量更少[22]。然而,隨訪過程中,兩個(gè)組均有一例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。從以上的結(jié)果中,我們不難看出部分小GIST仍具有一定的惡性潛能,會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,但對(duì)于惰性生長的小GIST均進(jìn)行手術(shù)治療則顯得過于激進(jìn)。因此,臨床上需要綜合考慮腫瘤的惡性特征、臨床癥狀、生長速度及患者的心理等因素,制定個(gè)體化的治療措施。 六、個(gè)體化治療展望 研究發(fā)現(xiàn)諸多腫瘤分子標(biāo)記物參與了GIST的惡性化進(jìn)程,新型分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn),為指導(dǎo)GIST個(gè)體化治療提供一定的依據(jù),目前針對(duì)PDGFRa基因突變的單克隆抗體靶向藥物Olaratumab已引入GIST治療,正進(jìn)行臨床二期實(shí)驗(yàn)。Wagner等[23]的回顧性研究表明相較于接受TKI治療的PDGFRa基因型突變GIST患者,接受laratumab治療者(包括D842V基因型突變)有著更長的腫瘤控制時(shí)間,具有良好的臨床療效和安全性。 目前,對(duì)于GIST的認(rèn)識(shí)較前明顯提升,但仍有眾多問題困擾著臨床醫(yī)生,手術(shù)切除結(jié)合TKI靶向治療GIST已經(jīng)成為公認(rèn)的治療模式,但GIST的生物學(xué)行為差異很大,核分裂數(shù)被認(rèn)為是與其預(yù)后最相關(guān)的因素[24],即使直徑大于3 cm的間質(zhì)瘤也能從IM輔助治療中獲益[25],因此如何合理地實(shí)施個(gè)體化治療仍是當(dāng)下的難點(diǎn)。我們相信,GIST的個(gè)體化治療會(huì)隨著新藥的誕生以及新技術(shù)的出現(xiàn)而不斷變化,這一切還有待于進(jìn)一步研究來完善治療規(guī)范。 參考文獻(xiàn)(略) |
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