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過(guò)去幾十年里科學(xué)家們歷經(jīng)無(wú)數(shù)次嘗試，試圖找尋阿茲海默病的新藥，多項(xiàng)針對(duì)β淀粉樣蛋白的臨床試驗(yàn)均以失敗告終。

阿茲海默病成為僅次于癌癥的致死性腦病，是最令科學(xué)家費(fèi)解的疑難問(wèn)題，也讓普通百姓倍感糾結(jié)：每個(gè)人都擔(dān)心自己可能是下一位阿茲海默病患者。

早在1906年，精神病學(xué)家阿洛伊斯·阿茲海默記錄了一位患者病情：50歲，女性患者，因性格偏執(zhí)、進(jìn)行性睡眠和記憶障礙，攻擊性行為而入院治療，病情持續(xù)進(jìn)展惡化五年。

患者死后尸檢，發(fā)現(xiàn)大腦組織中存在異常淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏繞等特征性病理改變。

在隨后三年里，他又接診了三位類似患者，尸檢大腦組織均呈現(xiàn)相同淀粉樣蛋白斑塊。后來(lái)，阿茲海默醫(yī)生以他的姓氏命名和描述了該疾病——阿茲海默病。

時(shí)至今日，從醫(yī)學(xué)權(quán)威專家到普通百姓，均認(rèn)為大腦組織中淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)就是該疾病病理特征和造成記憶功能喪失的直接誘因。因此而推論，預(yù)防和治療阿茲海默病只要化解開蛋白淀粉樣病變，一切就迎刃而解。

1984年醫(yī)學(xué)界首次將“蛋白淀粉樣病變假說(shuō)”與遺傳基因測(cè)序等新技術(shù)相結(jié)合進(jìn)行分析?！暗鞍椎矸蹣硬∽兗僬f(shuō)”成為醫(yī)學(xué)界作為有效治療該病的潛在靶標(biāo)。

事實(shí)上，如果客觀回顧那些病例，捍衛(wèi)“蛋白淀粉樣病變假說(shuō)”也很矛盾。近40％的阿茲海默病患者大腦里并沒(méi)有淀粉樣斑塊，相反，許多正常死亡的人的大腦組織里卻發(fā)現(xiàn)了淀粉樣斑塊病變。這是醫(yī)學(xué)界無(wú)法回避的事實(shí)。

同樣令人困惑的觀察：腦脊髓液中淀粉樣蛋白水平隨著患者癡呆水平下降而降低。這種病理變化與預(yù)期結(jié)果恰恰相反（應(yīng)當(dāng)增多！）。

業(yè)界人士曾揶揄美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)資助“蛋白淀粉樣病變假說(shuō)”等項(xiàng)目幾乎到了“固執(zhí)己見”的地步。只有沿著這一思路的課題，才可能獲得NIH基金資助。

藥企在這一觀點(diǎn)上也出奇地默契。似乎只有圍繞著這一假設(shè)的新藥研發(fā)才可能獲得投資。今天，在阿茲海默病和老年癡呆癥領(lǐng)域的最多科研基金資助仍是探索大腦組織蛋白淀粉樣病變相關(guān)項(xiàng)目。

NIH 學(xué)術(shù)委員會(huì)專家和藥企主管們認(rèn)定了攻克阿爾茨海默病就是瞄準(zhǔn)蛋白淀粉樣病變，只是時(shí)間問(wèn)題。

從2012年開始，有些機(jī)構(gòu)另辟蹊徑，開始研究神經(jīng)退行性疾病的治療方法，包括阿茲海默病和帕金森病。研究策略是針對(duì)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一類免疫細(xì)胞)的炎癥反應(yīng)——即FPRT Bio方法。

盡管這些機(jī)構(gòu)與投資者或藥企進(jìn)行了廣泛交流和詮釋其中的機(jī)制。得到答復(fù)是不置可否，投資者或藥企并不相信神經(jīng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)是誘發(fā)阿茲海默病的初始病因。盡管有一些研究數(shù)據(jù)佐證這一說(shuō)法，但都因?yàn)槿狈Y金支持，尚無(wú)突破性進(jìn)展。

業(yè)界仍把腦細(xì)胞淀粉樣蛋白病變作為攻克目標(biāo)，其他嘗試被置之不理或被嘲笑。殘酷的現(xiàn)實(shí)是，醫(yī)學(xué)界不僅浪費(fèi)了三十年光陰，白白投入了上百億美元資金，治療阿茲海默病的創(chuàng)新藥仍然躲在云霧中。

一些創(chuàng)新小公司重新思考阿茲海默癥的發(fā)病機(jī)理，開始探索非淀粉樣蛋白方法治療阿茲海默病或老年癡呆癥。

其中一種是針對(duì)靶向線粒體為目標(biāo)。線粒體是細(xì)胞能量來(lái)源，隨著年齡增長(zhǎng)，這些細(xì)胞器會(huì)受損而導(dǎo)致老年癡呆癥。

還有一種方法是針對(duì)tau蛋白質(zhì)。推測(cè)由于tau蛋白錯(cuò)誤折疊，未能及時(shí)修復(fù)和清理，錯(cuò)誤的tau蛋白累積并損害了神經(jīng)細(xì)胞。

第三種是針對(duì)腦細(xì)胞的慢性炎癥，開發(fā)治療腦部炎癥可能有助治療阿爾茨海默癥。

眾所周知，老年癡呆癥和阿茲海默病的核心標(biāo)志是認(rèn)知能力下降。這是因?yàn)槟X神經(jīng)細(xì)胞彼此之間喪失了聯(lián)絡(luò)——突觸功能障礙。因此，治療阿茲海默病需要解決這兩個(gè)問(wèn)題。

淀粉樣蛋白并不引起神經(jīng)細(xì)胞死亡或突觸功能障礙，但導(dǎo)致炎癥而致使神經(jīng)細(xì)胞死亡和突觸功能障礙。這是阿茲海默病發(fā)病機(jī)理的新詮釋。

腦部慢性炎癥誘發(fā)阿茲海默病的觀點(diǎn)也得到了人類基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的支持。這使得解決腦細(xì)胞內(nèi)和周圍組織抗炎，成為了治療阿爾茨海默癥的新希望。

目前，有幾種研發(fā)和臨床試驗(yàn)新藥，尚未獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。例如INmune Bio開發(fā)用于阿茲海默病慢性炎癥的藥物，正在1期臨床試驗(yàn)。還有GliaCure、Alector和 Denali等開展的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證所開發(fā)的抗炎藥臨床療效。

今天我們重新理解一下阿茲海默病很可能源于幾種不同誘因，正是疾病發(fā)病的復(fù)雜性，也增加了新藥研發(fā)的各種可能性。

阿茲海默病是人類最復(fù)雜的疾病之一，因?yàn)閱我凰幬锆煼ㄖ委煱V呆癥或預(yù)防性治療，療效并不理想。

在過(guò)去30年里，憑借著科學(xué)家們的想象力和創(chuàng)新力，希望開發(fā)治療阿茲海默病的創(chuàng)新藥，但是，導(dǎo)致阿茲海默病的誘因以及哪種治療方法最適合，依然不清晰。

如果有結(jié)論，可能有一點(diǎn)是明確的：從今以后“蛋白淀粉樣病變假說(shuō)”指導(dǎo)阿茲海默病新藥研發(fā)時(shí)代過(guò)去了。未來(lái)將沿著哪條崎嶇小徑攀登高峰？先做起來(lái)，再探路也是一個(gè)辦法！