尼拉帕利治療中國人群的I期臨床試驗的研究目的

吳小華教授：這是一項全國多中心評估尼拉帕利在中國人群中藥代動力學的的Ⅰ期研究，也是PARP抑制劑在中國人群中開展的首個PK/PD研究。該研究的順利開展得益于全國多中心的通力合作，在此要特別感謝我們的合作伙伴：北大腫瘤醫(yī)院的高雨農(nóng)教授及其團隊、黑龍江省腫瘤醫(yī)院的婁閣教授及其團隊、華西二附院的尹如鐵教授及其團隊、復旦大學腫瘤醫(yī)院的一期病房的張劍教授及其團隊，該研究的成功離不開他們的支持。

尼拉帕利在中國人群中藥代動力學特征與既往研究類似，而且安全可控

張劍教授：這項臨床研究將患者按照1:1:1隨機分配到100mg、200mg、300mg劑量組。最終的PK數(shù)據(jù)顯示尼拉帕利在中國人群中的藥代動力學特征與高加索人群基本相似。從劑量暴露曲線可見，藥物暴露量隨服用藥物劑量增加而呈線性增大，這為臨床醫(yī)生估算藥物暴露量及調(diào)整藥物劑量提供了便利。另外，在實際的監(jiān)測過程中尼拉帕利的半衰期比其他PARP抑制劑更長，其半衰期達到36.4小時，這為患者每日單次給藥奠定了基礎。相關研究數(shù)據(jù)特別是群體藥代動力學數(shù)據(jù)表明，基線體重是尼拉帕利藥物暴露量的一個重要協(xié)變量，同時結合國外的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)可知，如果患者基線體重小于77公斤或血小板基線小于15萬，尼拉帕利的初始劑量應降低到200mg/天。除此之外，回顧本次Ⅰ期臨床研究不良事件以及既往的研究數(shù)據(jù)顯示，通過降低劑量或嚴密監(jiān)測，尼拉帕利的不良反應總體可控。因此，本次的Ⅰ期臨床研究補充了中國人群的體內(nèi)藥代動力學及安全性數(shù)據(jù)。

PARP抑制劑在腫瘤治療中的價值和前景

吳小華教授：PARP抑制劑的面世為卵巢癌帶來了治療策略的巨變。在過去，卵巢癌的治療模式以手術、化療、復發(fā)再化療為主。如今學術界提出了維持治療這一新型治療模式，如一線后的維持治療、二線復發(fā)后的維持治療，另外PARP抑制劑還可用于單藥挽救治療，為卵巢癌患者治療提供了更多的選擇。

近兩年一些研究都顯示了非常好的研究結果，如SOLO-1研究、SOLO-2研究、尼拉帕利的NOVA研究、及針對中國人群的NORA研究和PRIME研究。NORA研究是分析尼拉帕利用于鉑敏感復發(fā)的中國卵巢癌患者維持治療的Ⅲ期臨床研究。NORA研究納入了所有鉑敏感復發(fā)的高級別漿液性卵巢癌患者，且大部分患者起始劑量調(diào)整為200mg?？上驳氖?，NORA研究在2019年2月已完成全部入組，期待其研究結果的公布。

PRIME研究是在中國進行的卵巢癌一線維持治療研究，其與在歐美進行的PRIMA研究類似，均針對所有上皮性卵巢癌的一線維持治療，無論gBRCA狀態(tài)。我們非常期待尼拉帕利能為卵巢癌的一線/二線治療帶來獲益，我預測這些研究將是陽性的結果。

張劍教授：正如吳小華教授所說，在現(xiàn)行的PARP抑制劑中，尼拉帕利已積累了相當多的臨床數(shù)據(jù)與經(jīng)驗，包括一線維持治療、二線維持治療、以及正在開展的Ⅲ期維持治療相關的臨床研究。同時再次恭喜吳教授團隊牽頭的Ⅲ期研究順利開展，非常期待未來陽性結果的公布。

如今，以尼拉帕利為代表的PARP抑制劑維持治療的理念已越來越深入人心。正如之前在乳腺癌、肺癌中稱之為早二線治療即維持治療，維持治療很有可能提高患者的生活質(zhì)量或延長首次PFS。尼拉帕利既往的研究數(shù)據(jù)顯示，不僅gBRCA突變陽性的患者能從中獲益，對于非gBRCA突變陽性的鉑類敏感的患者也能獲得陽性結果，因此我們也非常期待中國人群數(shù)據(jù)能夠進一步驗證這一研究結果。

研究結果

中國卵巢癌患者在100mg, 200mg, 300mg劑量下的藥物暴露量與高加索人群基本相似，呈線性藥代動力學特征，方便臨床醫(yī)生調(diào)整藥物劑量時估算藥物暴露量。且藥物平均半衰期T1/2長達36小時，為患者一天服藥一次提供了可能，有望提高患者依從性。

群體藥代動力學分析表明，人種差異對尼拉帕利的藥代動力學參數(shù)幾乎無影響，而患者基線體重是影響尼拉帕利藥代動力學的一個協(xié)變量，提示患者的起始治療劑量可能需要根據(jù)患者體重進行個性化的調(diào)整。