近日，百濟(jì)神州宣布了其自研BTK抑制劑的中文通用名——澤布替尼，而就在今年1月，澤布替尼剛剛獲得FDA授予突破性療法認(rèn)定。從一個代號“BGB-3111”到澤布替尼，這一歷時近7年開發(fā)的產(chǎn)品，有望今年正式在中國上市。

早在2012年立項初始，百濟(jì)神州的研發(fā)團(tuán)隊就奔著開發(fā)更優(yōu)BTK的目標(biāo)，在全球臨床開發(fā)過程中，澤布替尼一路展現(xiàn)了出色的數(shù)據(jù)，并與第一個上市的BTK抑制劑伊布替尼開展頭對頭的直接較量。在澤布替尼成為具備同類最優(yōu)潛力BTK抑制劑的路上，展示出的不僅僅是具備足夠說服力的數(shù)據(jù)，還有背后研發(fā)歷程中的一系列抉擇、規(guī)劃與設(shè)計。這對于正在從me-too中走出來，逐漸在國際競爭舞臺上嶄露頭角的中國創(chuàng)新藥行業(yè)，可以說是別有借鑒意義的藥物開發(fā)實例。

百濟(jì)神州高級副總裁，全球研究、臨床運營及生物統(tǒng)計暨亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人汪來博士是最早在公司提出開發(fā)BTK抑制劑的團(tuán)隊成員之一，他在促成產(chǎn)品立項并推進(jìn)臨床設(shè)計的進(jìn)程中付出諸多心血，對澤布替尼有著深厚的感情。

借研發(fā)客第三屆新藥臨床開發(fā)高峰論壇之機(jī)，我們邀請汪來博士分享了澤布替尼開發(fā)過程中的重要節(jié)點、新的數(shù)據(jù)進(jìn)展以及背后的開發(fā)故事。

2012年，這是百濟(jì)神州成立的第三年，對于一家當(dāng)時尚處于初創(chuàng)階段的公司而言，尋找好的開發(fā)項目一直是團(tuán)隊的重要工作。而汪來留意到BTK抑制劑，正是在那一年的美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR）上。

汪來敏銳地發(fā)現(xiàn)，雖然伊布替尼已經(jīng)有一些不錯的數(shù)據(jù)，但這個爬坡研究中，伊布替尼在最終確定的劑量（420mg）上對BTK靶點沒有達(dá)到完全抑制。當(dāng)時BTK抑制劑領(lǐng)域還沒有任何產(chǎn)品上市，伊布替尼是進(jìn)展較快的產(chǎn)品，這讓百濟(jì)神州嗅到了機(jī)會。

不過，百濟(jì)神州并沒有馬上開始BTK抑制劑的研發(fā)，而是先做了一項預(yù)試驗。公司將伊布替尼應(yīng)用于小鼠，然后觀察PK與外周血單核細(xì)胞、脾臟、骨髓中BTK靶點的抑制情況。研究結(jié)果顯示，伊布替尼半衰期非常短，外周血單個核細(xì)胞當(dāng)中抑制不錯，但在脾臟和骨髓等組織中對靶點的抑制無法很好地持續(xù)，會出現(xiàn)比較大的反彈。

這印證了百濟(jì)神州當(dāng)初的假設(shè)，伊布替尼在外周血中的BTK抑制不等于在組織中的BTK抑制，不能完全抑制BTK靶點。另外，伊布替尼不專一，除了BTK之外，它還抑制EGFR、HER4、JAK3等靶點，這些特性可能會引起非靶點的毒副作用。

實際上，伊布替尼的誕生本也出自偶然，一開始它是作為與BTK共價結(jié)合的“工具化合物”被開發(fā)出來，作為第一代BTK抑制劑，存在著一定的優(yōu)化空間。

而這成為百濟(jì)神州開發(fā)更優(yōu)BTK抑制劑的著眼點，距AACR會兩個月后，公司正式立項開發(fā)新的BTK抑制劑。

“我們當(dāng)時的目標(biāo)很明確，就是開發(fā)一個更專一、能達(dá)到更高體內(nèi)暴露量的BTK抑制劑。” 汪來表示。

因為專一性與吸收性是已有的BTK抑制劑兩個有待提高的環(huán)節(jié)：選擇性越高、對靶點抑制越專一，潛在副作用就越??；吸收性越好，達(dá)到同樣靶點抑制率所需的劑量就越低，進(jìn)一步減少毒性，從而增大治療窗口。而當(dāng)初伊布替尼在體內(nèi)的生物利用度大概只有15%左右。

此后，百濟(jì)利用反向篩選(counter-screening)，篩選出只抑制BTK靶點的化合物，也就是后來的BGB-3111，澤布替尼。

篩選出更專一的化合物后，百濟(jì)神州就啟動了澤布替尼體外BTK抑制、血漿蛋白結(jié)合活性的研究。在研究中，澤布替尼展現(xiàn)出比伊布替尼高近10倍以上的暴露量；在外周血中，最低劑量40mg即對BTK達(dá)到完全抑制。通過一系列研究，澤布替尼對BTK靶點抑制的專一性得到初步確認(rèn)。

后續(xù)推進(jìn)的過程中，百濟(jì)神州很快面對一個非常糾結(jié)的問題，選擇320mg/QD（一天一次）還是160mg/BID（一天兩次）作為最終劑量。

汪來介紹，從依從性的角度來說，臨床醫(yī)生和患者比較習(xí)慣于一天一次給藥。但是考慮到所有的BTK抑制劑半衰期都較短，一天一次能否達(dá)到完全的靶點抑制、在外周血中效果能否延續(xù)到組織中，則還需更多研究。

因此，為了驗證這個問題、選擇最合適的劑量，百濟(jì)神州專門設(shè)計了一項研究。在其開展的Ⅰ期臨床中，對患者在篩查期和第三天給藥前淋巴結(jié)組織進(jìn)行活檢，比對不同劑量的靶點抑制效果。這被汪來視作迄今為止開發(fā)澤布替尼過程中最重要的研究之一。

最終結(jié)果顯示：320mg/QD已經(jīng)能夠較好抑制BTK靶點，幾乎所有患者抑制率都在90%以上，但160mg/BID有更好的表現(xiàn)，幾乎所有患者抑制率均達(dá)100%。這讓他們最終決定采用160mg/BID的劑量，以期能在患者體內(nèi)達(dá)到完整、持久的靶點抑制作用，從而實現(xiàn)更好的療效。

2015年，澤布替尼第一次在美國血液學(xué)年會（ASH）上公布臨床數(shù)據(jù)，這也是整個產(chǎn)品開發(fā)過程中，讓汪來最為興奮的時刻之一。

澤布替尼于2014年在澳大利亞啟動了臨床，當(dāng)年8月，完成了第一例患者給藥，該臨床試驗針對所有B細(xì)胞惡性淋巴瘤，包括套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）等。2015年的ASH上，主要研究者匯報的就是這項多中心、非盲和劑量遞增的Ⅰ期試驗結(jié)果。

研究結(jié)果顯示，澤布替尼在研究中顯示出高血漿暴露量，對循環(huán)和淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞均達(dá)到了完全持久的抑制作用，在CLL，MCL和WM中展示了良好的療效。

盡管在大會前，汪來已經(jīng)知道了臨床研究的結(jié)果，但坐在幾百人的會場中，聽到匯報結(jié)束后全場響起的熱烈掌聲，那一刻，他感到巨大的成就感。在他看來，這項研究的匯報宣告了百濟(jì)神州的BTK抑制劑正式進(jìn)入世界舞臺，也是從這時起，他真切地意識到，百濟(jì)神州正手握一個具有best-in-class潛力的產(chǎn)品。

百濟(jì)神州高級副總裁汪來博士

目前，全球已有兩個BTK抑制劑上市（伊布替尼、阿卡拉布替尼），其中伊布替尼作為領(lǐng)域第一個上市的產(chǎn)品，更廣為人知?？梢哉f，在BTK抑制劑開發(fā)的舞臺上，澤布替尼與這兩個產(chǎn)品共同構(gòu)成了進(jìn)展較快、較受關(guān)注的三角。而澤布替尼想要站穩(wěn)腳跟，證明最優(yōu)的潛力，在全球市場上大放異彩，必須要有更直觀、更堅實的數(shù)據(jù)支持。而開展頭對頭臨床研究，便是獲得最直觀證據(jù)的有力方式。

于是，百濟(jì)神州在2017年、2018年先后啟動了兩項澤布替尼與伊布替尼的頭對頭Ⅲ期臨床研究，分別針對WM（華氏巨球蛋白血癥）和復(fù)發(fā)/難治型CLL（慢性淋巴細(xì)胞白血?。?。這是澤布替尼開發(fā)過程中相當(dāng)引人注目的一步。

前期的臨床研究中，澤布替尼在這兩個適應(yīng)癥中都體現(xiàn)出更具優(yōu)勢的數(shù)據(jù)，比如在針對WM的一項臨床研究中，澤布替尼的VGPR（非常好的部分緩解）高于既往報道的伊布替尼治療復(fù)發(fā)/難治WM所獲得的VGPR率。同時，耐受性良好，毒副反應(yīng)少，差距較為明顯。據(jù)了解，澤布替尼針對WM的與伊布替尼的頭對頭臨床研究正在進(jìn)行中，預(yù)計將在2019年下半年公布結(jié)果。

據(jù)汪來介紹，其實開啟頭對頭研究時，百濟(jì)神州內(nèi)部也有爭論的聲音。因為開展全球頭對頭研究的成本非常高，且在頭對頭試驗直觀的比較下，結(jié)果要么贏，要么輸，一切都擺在臺面上，沒有任何模糊的可能。這是一次有風(fēng)險的挑戰(zhàn)。