僅以此文獻(xiàn)給家里經(jīng)濟(jì)困難的腎癌病友，希望我們一起用最少的錢獲得最好的治療！
 
本文成型與2015年，當(dāng)時(shí)我自己正處于極度焦慮之中（當(dāng)時(shí)FDA僅批準(zhǔn)pd-1用于惡黑），直覺告訴我，惡黑有效腎癌肯定效果不會(huì)差，應(yīng)該盡快使用；但是巨額的醫(yī)療費(fèi)用又讓我望而止步。不甘心，為了自己，也為了給經(jīng)濟(jì)條件不好的病人找一條出路，于是一頭扎進(jìn)各種臨床數(shù)據(jù)、案例收集過程中，才有了減量使用pd1一文。
這些數(shù)據(jù)距今已經(jīng)快2年了，文中有的觀念已形經(jīng)成了共識(shí)，有的出現(xiàn)爭議。但是，至少腎群中很多人要么減量按期，要么不減量延期、有的減量延期的現(xiàn)象比比皆是，很多和我一樣的病友，在盡可能少的費(fèi)用支出基礎(chǔ)上得到了目前世界上最先進(jìn)的治療。
這些數(shù)據(jù)對已經(jīng)使用過pd1的病友已經(jīng)不值一提了，他們在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)了適合自己的劑量和周期。今天，應(yīng)歲月之邀，將此文重新發(fā)表出來，給新病友一個(gè)參考和借鑒。

1、主要說明pd1不同劑量均可獲益，并且可以三周一次：

2、減量使用又增加了一個(gè)選項(xiàng)：1毫克/公斤：

一項(xiàng)關(guān)于抗PD-1單抗nivolumab治療晚期腎細(xì)胞癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，1mg和10mg劑量組6個(gè)月的PFS率分別為50%和58%，患者1年OS率為70%，2年、3年OS率均為52%。3～4度不良反應(yīng)發(fā)生率為21%，未發(fā)生明確的藥物相關(guān)性死亡或3度藥物性肺炎。

考慮到其中有44%的患者既往接受過≥3種的全身治療方案，包括抗腫瘤血管生成治療及免疫治療，nivolumab取得如此長時(shí)間的穩(wěn)定療效是十分喜人的。目前正在進(jìn)行相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3、腎癌病人PDL1陰性陽性都有獲益

2014年KEYNOTE-012研究已公布了nivolumab在進(jìn)展期腎癌中的療效。研究隨機(jī)入組了168例既往VEGFR-TKI耐藥的進(jìn)展期腎癌患者，隨機(jī)進(jìn)入nivolumab 0.3mg、2mg、10mg組，研究中64%的患者測定了PD-L1表達(dá)，27%的患者陽性。3組患者的中位PFS為2.7、4.0、4.2個(gè)月，客觀有效率20%～22%，證實(shí)了其在進(jìn)展期腎癌治療中的療效及安全性。2015年，Asco更新了研究總生存的數(shù)據(jù)，隨訪至2015年1月，3組的1年生存率分別為63%、72%、70%，2年生存率分別為42%、53%、52%，3年生存率33%、40%、32%。亞組分析表明PD-L1（+）患者中位總生存為29.9個(gè)月（13.4個(gè)月-NA），PD-L1（-）患者為18.2個(gè)月（12.7～27.2個(gè)月）。對于進(jìn)展期腎癌患者包括PD-L1（+）及（-），均可從不同劑量的nivolumab治療中獲益。 

4、O藥與K藥劑量相同的情況下，可以3周一次：

根據(jù)VEGF抑制和PD-1/PD-L1阻斷聯(lián)合應(yīng)用的臨床前數(shù)據(jù)，開展一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌聯(lián)合用藥的Ⅰ期遞增劑量研究，nivolumab（2 mg/kg遞增至5mg/kg每3周）聯(lián)合舒尼替尼（33例患者50 mg/d，持續(xù)4周停2周）或帕唑帕尼（22例患者800 mg/d）。接受nivolumab + 舒尼替尼82%的患者，以及接受nivolumab+帕唑帕尼70%的患者觀察到3～4級治療相關(guān)的不良反應(yīng)，總共舒尼替尼組36%的患者和帕唑帕尼組25%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)終止治療，帕唑帕尼組因劑量限制性肝毒性終止。舒尼替尼組和帕唑帕尼組的ORR分別為52%和45%。盡管不良反應(yīng)增加，該研究的有效率明顯比任何單藥組都高，尤其是很多患者既往曾接受過全身治療。 

5、一個(gè)乳頭狀腎癌患者用0.3毫克，取得顯著療效：

考慮到患者疾病快速進(jìn)展的特點(diǎn)，且尚無其他有效的針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）或哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的標(biāo)準(zhǔn)療法，作者決定使用抗細(xì)胞程序性死亡蛋白 1（PD-1）抗體——納武單抗。在使用單劑量0.3mg/公斤的納武單抗3周后，患者病情顯著好轉(zhuǎn)。所有的疼痛、皮下病損消退，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)以及體力都明顯改善。
三個(gè)劑量的納武單抗使用后，患者血紅蛋白從10.5g上升至14.3g，血小板數(shù)從489k/ml降至190k/ml，C反應(yīng)蛋白從2014年10月的67.8mg降至0.7mg。納武單抗使用前后的MRI和CT檢查結(jié)果也顯示肺部、皮下以及骨骼的病變有了很大改善。到目前為止，患者未出現(xiàn)納武單抗相關(guān)的不良反應(yīng)。  

6、日本O藥標(biāo)準(zhǔn)劑量為三周一次，每公斤2毫克：

據(jù)權(quán)威專家介紹，由于是新藥的原因，日本對于該藥物的使用管理很嚴(yán)格，需要向醫(yī)院內(nèi)的GCP中心等部門報(bào)備。體重每1㎏就需要2㎎的使用量，因此體重50㎏的人則需要100㎎的使用量。并且，體重每增加10㎏用藥劑量需要增加20㎎。每3周為一個(gè)療程，以靜脈點(diǎn)滴的方式施藥。 

7、肺癌惡黑也有減量使用實(shí)驗(yàn)：

2012年6月28號(hào)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》年發(fā)表的Opdivo針對各種癌癥（非小，黑色素瘤，RCC）的臨床試驗(yàn)結(jié)果，測試了三種Opdivo的治療濃度：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg，包括129名非小細(xì)胞肺癌的患者（之前都接受過多次各種治療），ORR是17%（統(tǒng)計(jì)所有三種濃度）。

8、MPDL3280A在各個(gè)劑量級均可使腫瘤縮小

2013 年 ASCO 會(huì)議上的一項(xiàng)有關(guān) MPDL3280A 的Ⅰ期腎癌研究提示，這一新穎的免疫治療手段可望在晚期腎癌治療中取得療效。MPDL3280A 是一種針對PDL-1 的單克隆抗體，可封閉腎癌細(xì)胞的 PDL-1，阻止其與PD-1 結(jié)合，從而解除腫瘤對機(jī)體的免疫抑制，引導(dǎo) T 淋巴細(xì)胞發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。結(jié)果顯示，MPDL3280A 在各個(gè)劑量級均可使腫瘤縮小，50%患者在治療 24 周時(shí)保持無進(jìn)展生存；MPDL3280A 療效與PDL-1 和IL-17 的表達(dá)水平相關(guān)；MPDL3280A 耐受性良好，未見藥物相關(guān)間質(zhì)性肺疾病。 

9、摘自2016 POST ASCO GI惡性腫瘤靶向免疫治療的進(jìn)展和思考

關(guān)于免疫治療劑量的探索：目前免疫治療藥物的劑量，大多源于國外臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。其中PD-1抗體的劑量范圍非常廣，NIVO從0.1mg/kg至10 mg/kg，Pembro從2mg/kg至10mg/kg，均提示對患者有效。但對于具體某個(gè)患者，合適或最佳的藥物劑量為多少？遺傳藥理學(xué)等個(gè)體化因素研究很重要。如何爭取到藥物效應(yīng)最大化和最經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的用藥策略，仍是值得大家探索的方向。

10、摘自優(yōu)化免疫制劑的劑量和治療頻率

免疫制劑僅需要達(dá)到“點(diǎn)火劑量”而非“最大耐受劑量”。免疫制劑的治療窗寬泛，成本-效益比成為一個(gè)值得關(guān)注的問題。單克隆抗體價(jià)格昂貴，血藥濃度存在顯著的個(gè)體差異。例如，pembrolizumab有效劑量出現(xiàn)在2mg/kg到10mg/kg之間，治療成本相差4倍，值得使用治療性藥物監(jiān)測(TDM)技術(shù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。  

11、1mg和10mg的OS率差不多

2013 ASCO腎癌研究新進(jìn)展：研究1 一項(xiàng)關(guān)于抗PD-1單抗nivolumab治療晚期腎細(xì)胞癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，1 mg/kg和10 mg/kg劑量組6個(gè)月的PFS率分別為50%和58%，患者1年OS率為70%，2年、3年OS率均為52%。

減量延長周期案例很多，就不再細(xì)細(xì)舉例了。要提醒大家的是，如果經(jīng)濟(jì)條件允許，還是按標(biāo)準(zhǔn)劑量使用為好。當(dāng)經(jīng)濟(jì)上有壓力的時(shí)候，可以減量延期使用，也是有收益的。

需要強(qiáng)調(diào)的是，pd1減量，是無數(shù)病友的經(jīng)驗(yàn)換來的，很多人也吃了任性停藥或減量的虧，希望大家能夠辯證的看待這些減量數(shù)據(jù)，畢竟這是在pd1價(jià)格最昂貴的時(shí)候沒有辦法采取的措施，不可盲目模仿。