原文作者：Amber Dance

2009年，Robert Sorge用小鼠模型探索疼痛機(jī)制，研究結(jié)果卻讓他頭痛不已。Sorge當(dāng)時(shí)在加拿大麥吉爾大學(xué)研究動(dòng)物為何有極為敏感的觸覺。 為了測(cè)試這種敏感性，Sorge用一些極為纖細(xì)的軟毛觸碰了小鼠的爪子，通常情況下，這種軟毛的碰觸不會(huì)讓動(dòng)物產(chǎn)生不適。雄性小鼠的反應(yīng)就如同文獻(xiàn)所說的那樣：即便碰到如此纖細(xì)的軟毛，它們也會(huì)迅速地縮回爪子。

插圖：Paddy Mills

但雌性小鼠卻對(duì)Sorge的輕柔的碰觸和刺激無動(dòng)于衷。 “雌性小鼠對(duì)軟毛的碰觸完全沒有反應(yīng)?！盨orge回憶道，他現(xiàn)在是美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)的行為學(xué)研究人員， “當(dāng)時(shí)我們無法弄清其中的原因。”后來Sorge和他在麥吉爾大學(xué)的導(dǎo)師，疼痛研究員Jeffrey Mogil證明了這種疼痛超敏反應(yīng)在雄性和雌性小鼠體內(nèi)是由完全不同的通路介導(dǎo)的，引起不適反應(yīng)的免疫細(xì)胞類型也完全不同。

如果Sorge和Mogil遵照傳統(tǒng)的疼痛研究方式，他們或許永遠(yuǎn)不會(huì)有所發(fā)現(xiàn)。Sorge和Mogil的研究對(duì)象包括雄性和雌性小鼠，這在當(dāng)時(shí)是違反主流研究方法的。當(dāng)時(shí)，許多疼痛科學(xué)家擔(dān)心雌性體內(nèi)激素的周期性波動(dòng)可能無法使結(jié)果保持穩(wěn)定。還有部分人只選擇雄性動(dòng)物作為研究對(duì)象是因?yàn)?，呃，周圍人都這么做。

受到Sorge和Mogil的研究啟發(fā)及資助方的鼓勵(lì)和推動(dòng)，疼痛研究人員開始關(guān)注不同性別對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)。 真相開始浮出水面。顯然，不同性別之間疼痛通路差異很大，免疫細(xì)胞和激素在不同通路中發(fā)揮著極為重要的作用。

將不同性別的對(duì)象納入研究是生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的又一次變革，這么做可以確保研究涵蓋了各種可能性，而不僅僅是從單一群體中獲得的數(shù)據(jù)結(jié)論。2016年起美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）要求資助申請(qǐng)人證明其研究對(duì)象性別選擇的合理性。 加拿大衛(wèi)生研究院下屬的性別與健康研究所科學(xué)主任Cara Tannenbaum說，疼痛研究結(jié)果是最令人興奮的發(fā)現(xiàn)之一。 針對(duì)Sorge和Mogil的研究，她補(bǔ)充道，“據(jù)我所知，目前尚沒有其他科學(xué)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)這種性別間的差異?！?/p>

小膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)系統(tǒng)中的常駐免疫細(xì)胞，在雄性小鼠的疼痛通路中發(fā)揮了重要作用。

來源：Steve Gschmeissner/SPL

Tannenbaum補(bǔ)充說，這項(xiàng)研究為醫(yī)學(xué)進(jìn)步打開了大門。這些是迫切需要的：全世界約有20％的人正忍受著慢性疼痛的折磨——而且大部分為女性?？墒牵?dāng)前市場(chǎng)上的止痛藥物針對(duì)的卻是所有人，不分男女老少。如果疼痛的根源不同，止痛藥物對(duì)不同人群的療效可能有所差異。

此外，不同生命階段激素水平發(fā)生波動(dòng)時(shí)，人們可能需要不同的止痛藥物。性別并非決定疼痛的唯一因素，其他因素還包括遺傳背景、解剖學(xué)發(fā)育階段、激素水平等，每個(gè)特征都可能影響個(gè)體對(duì)疼痛治療的需求。想要對(duì)疼痛有徹底全面的認(rèn)識(shí)還有很長(zhǎng)的路要走，目前的研究大都基于嚙齒類動(dòng)物，主要研究因素為生物性別，但生物性別與心理性別有時(shí)也未必匹配。

英國(guó)阿斯利康副總裁兼神經(jīng)科學(xué)部負(fù)責(zé)人Iain Chessel預(yù)測(cè)，未來的止痛藥將更加個(gè)體化，性別將是決定止痛藥物應(yīng)用的關(guān)鍵因素之一。他說：“但我們對(duì)它的了解還不夠?！?/p>

pain processing 來自Nature自然科研 00:00 06:48

疼痛免疫

當(dāng)皮膚，肌肉，關(guān)節(jié)或器官中的神經(jīng)感受器感受到潛在的有害感覺時(shí)（如高溫或組織損傷），我們會(huì)感覺到疼痛。感受器通過周圍神經(jīng)向脊髓發(fā)送信號(hào)，激活其他神經(jīng)細(xì)胞，將信號(hào)傳遞到腦干，繼而到達(dá)大腦皮質(zhì)，大腦會(huì)將這些信號(hào)轉(zhuǎn)換為“好疼！”。但疼痛的發(fā)生還有很多其他方式，牽涉到多條化學(xué)通路。我們可以用產(chǎn)生時(shí)間對(duì)疼痛進(jìn)行區(qū)分。疼痛可以是急性，譬如高溫、利器或其他有害物質(zhì)引起的疼痛；疼痛也可以是慢性的，即便在最初的傷口已經(jīng)愈合后，長(zhǎng)期慢性疼痛仍可能持續(xù)存在。

慢性疼痛可表現(xiàn)為對(duì)其他非疼痛刺激的過敏反應(yīng)，譬如Sorge研究中的雄性小鼠。早在2009年，Sorge和Mogil就開始研究炎癥誘發(fā)的慢性疼痛模型。

將一種叫名為脂多糖的細(xì)菌分子注入小鼠的脊柱會(huì)激活神經(jīng)系統(tǒng)中的常駐免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞。但在Sorge的研究中，鞘內(nèi)注射脂多糖只在雄性小鼠體內(nèi)誘發(fā)對(duì)了炎癥反應(yīng)，這能夠解釋雄性小鼠為何會(huì)對(duì)軟毛刺激試驗(yàn)如此敏感，Sorge和Mogil在2011年報(bào)道稱雌性小鼠體內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞并未進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)，這或許能說明為何雌性小鼠對(duì)軟毛刺激無動(dòng)于衷。

為了更好地理解雄性和雌性小鼠為何對(duì)疼痛反應(yīng)大不相同，Sorge和Mogil使用了一種對(duì)所有小鼠均有作用的疼痛源。他們損傷了小鼠的坐骨神經(jīng)；坐骨神經(jīng)從下背部向每條腿延伸，一旦損傷會(huì)引起慢性疼痛，這種疼痛源自全身疼痛感知系統(tǒng)的損傷或功能異常。坐骨神經(jīng)痛會(huì)導(dǎo)致雄性和雌性小鼠對(duì)觸摸異常敏感。

然而即使在這種情況下，不同性別的小鼠也存在明顯差異。小膠質(zhì)細(xì)胞似乎在雄性小鼠坐骨神經(jīng)痛中發(fā)揮了重要作用，但在雌性小鼠卻并非如此。 Sorge和其他三家合作機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，不管他們采取何種方式，一旦小膠質(zhì)細(xì)胞的激活被阻斷，雄性小鼠就不會(huì)再出現(xiàn)疼痛過敏。

研究結(jié)果并不是說雌性小鼠對(duì)坐骨神經(jīng)痛免疫，她們和雄性小鼠一樣忍受著神經(jīng)損傷的困擾，但她們的觸覺過敏并非由小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)。Mogil和Sorge猜測(cè)另一種被稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞或許是雌性小鼠慢性疼痛的根源。既往研究表明這些細(xì)胞在小鼠的疼痛致敏中具有一定的作用。

Sorge在缺乏T細(xì)胞的雌性小鼠中制造了相同的神經(jīng)損傷模型，這些小鼠仍然對(duì)軟毛刺激過敏，但此時(shí)疼痛過敏的發(fā)生似乎是通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的。阻斷缺乏T細(xì)胞的雌性小鼠體內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞的活性可以預(yù)防神經(jīng)神經(jīng)損傷后的疼痛過敏，就像在雄性小鼠中那樣。當(dāng)研究人員將T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)回這些雌性小鼠體內(nèi)時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)損傷相關(guān)疼痛中的作用便終止了（參見“兩條疼痛通路”）。

Sorge團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果于2015年發(fā)表。德克薩斯大學(xué)的神經(jīng)藥理學(xué)家Greg Dussor認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)對(duì)疼痛領(lǐng)域意義重大，即便每個(gè)人的疼痛表現(xiàn)相似，科學(xué)家們也不能在沒有經(jīng)過實(shí)驗(yàn)的情況下假定其產(chǎn)生機(jī)制相同。

疼痛開關(guān)

如果動(dòng)物可以在不同疼痛通路之間切換，那么切換開關(guān)在哪里？研究人員長(zhǎng)期以來認(rèn)為疼痛感知的性別差異來自于雌激素。這種控制子宮，卵巢、乳房發(fā)育，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的激素可以加劇或減輕疼痛，具體作用取決于激素濃度和所在部位。相比之下，參與陰莖、睪丸、前列腺及第二性征發(fā)育的睪酮就沒有那么受重視，盡管研究表明睪酮能夠減輕痛苦，并且部分慢性疼痛患者已經(jīng)在接受睪酮治療。

Mogil關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞和疼痛超敏反應(yīng)的研究直接指出睪丸激素是疼痛通路的控制開關(guān)。在2011年和2015年的研究中，Sorge對(duì)閹割后的雄性小鼠進(jìn)行測(cè)試，這些小鼠體內(nèi)睪酮水平很低，他們的表現(xiàn)與雌性小鼠相似。當(dāng)研究人員為閹割后雄性小鼠和雌性小鼠補(bǔ)充睪酮后，其小膠質(zhì)細(xì)胞依賴通路便被激活了。

自此研究人員不斷發(fā)現(xiàn)新的證據(jù)證明小膠質(zhì)細(xì)胞——以及細(xì)胞中的酶和受體 ——在雄性小鼠疼痛通路中的重要性。并且這種現(xiàn)象并不局限于小鼠：Mogil的合作者，神經(jīng)科學(xué)家Michael Salter發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞受體在因神經(jīng)損傷導(dǎo)致疼痛過敏的雄性大鼠中同樣發(fā)揮作用。 Salter是加拿大多倫多兒童醫(yī)院的研究負(fù)責(zé)人，目前他正在獼猴中進(jìn)行疼痛研究，相比之下獼猴對(duì)疼痛的反應(yīng)或許和人類更接近。

相比動(dòng)物，研究人類體內(nèi)的疼痛通路要困難得多，但也并非毫無進(jìn)展。德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校的神經(jīng)藥理學(xué)家Ted Price及其合作者已于本月發(fā)表了關(guān)于免疫細(xì)胞如何以不同的方式介導(dǎo)人類疼痛的初步證據(jù)。

Ted Price團(tuán)隊(duì)主要研究從腫瘤已經(jīng)侵及脊柱的患者身上切除的神經(jīng)組織。在這些被疼痛困擾的男性的神經(jīng)組織中，Ted Price團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了炎癥的跡象，這種炎癥由一種叫做“巨噬細(xì)胞”的免疫細(xì)胞引起。巨噬細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞功能相似。然而，在女性神經(jīng)組織中，疼痛通路更主要的參與者似乎是神經(jīng)細(xì)胞本身以及能夠刺激神經(jīng)生長(zhǎng)一小段蛋白片段（稱為肽）。Price表示，疼痛的性別間差異在人類和嚙齒動(dòng)物中基本相似。

但免疫細(xì)胞和激素并不能完全解釋疼痛的性別間差異。例如，北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的轉(zhuǎn)化生物學(xué)家Sarah Linnstaedt發(fā)現(xiàn)部分女性可能具有慢性疼痛的遺傳易感性。她的團(tuán)隊(duì)在血液中發(fā)現(xiàn)了多種RNA分子，這些RNA分子在機(jī)動(dòng)車事故后發(fā)生慢性頸部、肩部或背部疼痛的女性中更容易升高。許多這些RNA分子由X染色體上的基因編碼，因此大多數(shù)女性體內(nèi)有兩套拷貝。

Linnstaedt說，這些信息十分有用。 “我們可以以此為基礎(chǔ)開發(fā)新的治療方案，專門用于女性，或者在女性體內(nèi)使用更高劑量?！?/p>

用藥差異

其他科研人員也在考慮針對(duì)性別的疼痛治療。Price及其團(tuán)隊(duì)在2018年11月在線發(fā)表的一項(xiàng)研究中報(bào)告說，一種名為二甲雙胍的糖尿病藥物能夠減少脊髓感覺神經(jīng)元周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。他們還表明，二甲雙胍僅能阻斷雄性小鼠中神經(jīng)損傷導(dǎo)致的超敏反應(yīng)。 “它對(duì)雌性小鼠沒有任何作用：事實(shí)上，雌性小鼠服藥后甚至出現(xiàn)惡化?！癙rice說。對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果他提出了一套理論假設(shè)，二甲雙胍依賴某種蛋白質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，這種蛋白質(zhì)在雄性動(dòng)物的細(xì)胞中表達(dá)水平更高。而即便增加劑量對(duì)雌性小鼠也仍然無效，主要是因?yàn)樗幬餆o法通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。

但是，增加嗎啡的劑量對(duì)雌性有效，嗎啡是最古老的止痛藥之一。喬治亞州立大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Anne Murphy表示，女性和雌性嚙齒動(dòng)物通常都需要更高劑量的嗎啡才能達(dá)到與男性和雄性嚙齒動(dòng)物相同的疼痛緩解程度。她是少數(shù)曾在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所改變政策前就開始研究疼痛性別差異的研究人員之一。

Murphy的研究小組在2017年發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞也在嗎啡的性別差異中具有作用。嗎啡通過阻斷特定大腦區(qū)域（導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，PAG）內(nèi)的神經(jīng)元減輕疼痛。但嗎啡會(huì)同時(shí)激活同樣區(qū)域內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而抵消藥物的止痛效果。這正是雌性大鼠大腦內(nèi)作用過程，雌性大鼠PAG中的小膠質(zhì)細(xì)胞比雄性大鼠更活躍。因此當(dāng)研究人員用熱光束照射已喂服嗎啡的大鼠的爪子時(shí)，在相同嗎啡劑量情況下，雌性大鼠PAG中炎癥反應(yīng)更加劇烈，因此她們會(huì)更快縮回爪子。當(dāng)Murphy的團(tuán)隊(duì)阻斷嗎啡對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的影響后，雌性與雄性大鼠對(duì)疼痛的反應(yīng)便基本相似了。

科學(xué)家認(rèn)為，目前市場(chǎng)上至少有一種在性別間可能發(fā)揮不同作用的止痛藥物。 2018年，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了抗CGRP抗體治療偏頭痛，CGRP是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的與偏頭痛有關(guān)的肽類物質(zhì)。偏頭痛在女性中的發(fā)病率是男性的三倍。

在一項(xiàng)尚未發(fā)表的大小鼠研究中，由Price和Dussor領(lǐng)導(dǎo)的研究小組將CGRP用于研究對(duì)象的腦膜上。在雌性動(dòng)物中，CGRP產(chǎn)生了一種類似偏頭痛的反應(yīng)：動(dòng)物流露出痛苦的表情，面部出現(xiàn)觸覺過敏；在雄性動(dòng)物中：“什么反應(yīng)也沒有，”Dussor說。他還說，新的抗CGRP藥物在女性中效果可能更好，但藥物臨床試驗(yàn)沒有進(jìn)行相關(guān)分析。

許多藥物試驗(yàn)都存在這個(gè)問題。這些試驗(yàn)的研究通常既包含男性又包含女性，但兩組性別的人數(shù)往往不足以體現(xiàn)療效差異。Price表示如果按照性別分組進(jìn)行藥物療效測(cè)試，許多臨床試驗(yàn)失敗的止痛藥有很大可能通過審批。 “這一點(diǎn)似乎非常明顯，”Price補(bǔ)充說，“但沒有人真正這樣去做?！?/p>

個(gè)體化止痛藥

阿斯利康的Chessel對(duì)開發(fā)性別特異性止痛藥非常感興趣。但他也提到，選擇研究對(duì)象（人或動(dòng)物）的性別可能受到可行性、道德問題、政府法規(guī)等多方面因素的影響。阿斯利康在大多數(shù)臨床前疼痛研究中使用雌性嚙齒動(dòng)物，因?yàn)橄啾刃坌?，雌性?dòng)物的攻擊性相對(duì)較弱，更容易安置和處理。在早期臨床試驗(yàn)中，藥物安全性是重點(diǎn)，為此公司通常會(huì)排除育齡期婦女，選擇男性和絕經(jīng)期婦女進(jìn)行試驗(yàn)。

即便研究人員真的開發(fā)出了針對(duì)性別特異性疼痛通路的止痛藥，可能還不夠。我們可能需要將遺傳背景、激素水平及解剖發(fā)育情況這些因素統(tǒng)統(tǒng)納入考量范圍。

針對(duì)無法用二元性別定義人群的疼痛研究幾乎沒有。在一項(xiàng)意大利研究中，研究人員對(duì)接受激素治療的變性人進(jìn)行了調(diào)查。他們發(fā)現(xiàn)47名從男性變?yōu)榕缘氖茉囌咧杏?1人在性別轉(zhuǎn)換后出現(xiàn)了疼痛相關(guān)問題；26名從女性轉(zhuǎn)變?yōu)槟行缘氖茉囌咧杏?人在服用睪丸激素后疼痛問題顯著減輕。

基于團(tuán)隊(duì)關(guān)于閹割小鼠和睪酮治療的實(shí)驗(yàn)，Mogil認(rèn)為疼痛通路的主要決定因素是激素水平。因此他預(yù)測(cè)，睪酮水平超過一定閾值的人會(huì)觸發(fā)類似男性的疼痛機(jī)制，而那些睪酮水平低于閾值的人將出現(xiàn)類似女性的疼痛機(jī)制。

生命不同階段激素水平上升或下降，疼痛反應(yīng)似乎也隨之發(fā)生變化。僅針對(duì)生物性別的研究發(fā)現(xiàn)，青春期時(shí)疼痛在女孩中更普遍。隨著年齡增長(zhǎng)，絕經(jīng)期的激素水平會(huì)再次出現(xiàn)變化，慢性疼痛發(fā)生率的性別差異逐漸消失。此外，懷孕也可能改變疼痛反應(yīng)。

Mogil團(tuán)隊(duì)2017年發(fā)表論文稱妊娠早期，小鼠會(huì)從典型的女性非小膠質(zhì)細(xì)胞依賴性疼痛致敏機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)樯婕靶∧z質(zhì)細(xì)胞的男性相關(guān)機(jī)制；而到懷孕后期，這些動(dòng)物似乎不再受到慢性疼痛的困擾。

不論怎樣，在探索性別疼痛感知差異的道路上，Mogil等人再也不是孤軍奮戰(zhàn)了。 “人們開始意識(shí)到存在男性機(jī)制、女性機(jī)制，以及中間機(jī)制，”Mogil說， “目前看來，我們連一半都沒搞清楚?！?/p>

原文以Why the sexes don’t feel pain the same way為標(biāo)題

發(fā)布在2019年3月27日《自然》新聞特寫上

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Nature|doi:10.1038/d41586-019-00895-3