中國(guó)政府批準(zhǔn)兩款進(jìn)口的ＰＤ１單抗和兩款國(guó)產(chǎn)ＰＤ１單抗上市后，中國(guó)的癌癥治療，進(jìn)入到免疫治療的時(shí)代。

相關(guān)四款ＰＤ１單抗的信息，簡(jiǎn)要匯總?cè)缦拢?br>

因?yàn)榕c靶向藥的遲早耐藥且停藥耐藥腫瘤就反彈不同，ＰＤ１單抗如果生效，免疫系統(tǒng)會(huì)有記憶功能，效果將比較持久，于是，但凡有一點(diǎn)經(jīng)濟(jì)條件的，不管不顧ＰＤ１單抗有效率不高的現(xiàn)實(shí)，盲試一把，搏運(yùn)氣。

所以，ＰＤ１單抗的副作用，就是本文的重點(diǎn)。

首先，注射ＰＤ１單抗，患者不能奄奄一息，必須有個(gè)基本的身體要求：

PD-1使用的基本身體要求：

 患者在初次用藥7日前檢查結(jié)果，應(yīng)滿足以下基準(zhǔn)：

 1、白細(xì)胞數(shù)2000/mm3以上且中性粒細(xì)胞數(shù)1500/mm3以上；

 2、血小板數(shù)100000/mm3以上；

 3、血紅蛋白在9.0g/DL以上；

 4、AST以及ALT在正常值上限3.0倍以下；

 5、總膽紅素在正常值上限2.0倍以下；

 6、肌酐在2.0mg/DL以下。

PD1需排除：

１、自身免疫病患者（如克隆氏癥、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡癥）、

２、器官移植患者

３、嚴(yán)重肺炎或呼吸出現(xiàn)問題者

４、HBV/HCV檢測(cè)陽性的患者

５、孕婦 （PD-1可致胎兒危害，忠告生殖潛能女性對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)和需有效避孕）

PD-1的主要副作用及應(yīng)對(duì)：

1、發(fā)燒。三五天到兩周的情況都有，每天不定時(shí)發(fā)燒也有。低燒可以物理降溫，控制不住則應(yīng)吃藥或打退燒針。

2、疼痛。腫瘤部位和骨轉(zhuǎn)的位置，有疼痛加重的感覺。止疼藥（如奧施康定等）

3、胸水。使用前已有胸水的，有加重的可能，胸水太多影響心肺功能時(shí)，只能抽掉胸水。

4、血常規(guī)異常：少數(shù)人出現(xiàn)白細(xì)胞、粒細(xì)胞異常，或高或低。一般不影響正常生活。

5、疲乏、咳嗽、惡心、瘙癢、皮疹、食欲減退、便秘、腹瀉等，一般不影響正常生活。

6、介導(dǎo)性 肺炎/結(jié)腸炎/肝炎/內(nèi)分泌病/腎炎：用糖皮質(zhì)激素/潑尼松等應(yīng)對(duì)，詳見下表：

7、免疫性心肌炎 發(fā)生率 萬分之六（如果與CTLA-4抗體聯(lián)用 千分之三） 發(fā)生心肌炎后，目前的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，約４６%左右應(yīng)對(duì)不及而死亡。

馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白 (抗器官移植的急性排斥反應(yīng)的藥，殺死免疫T細(xì)胞） 配合常規(guī)激素、免疫抑制劑以及最強(qiáng)支持治療來應(yīng)對(duì)。

關(guān)于ＰＤ１引起的副作用之內(nèi)分泌病，華哥有話說：

有人垂體炎
有人甲狀腺功能障礙（甲亢/甲減）
有人腎上腺功能不全（Ｉ型糖尿病/腎上腺增大）

伊匹單抗中，很常見。ＰＤ１單抗中僅甲狀腺功能障礙常見，其余案例相對(duì)較少。

１、免疫療法，引起的內(nèi)分泌病，一般在８-１２周左右出現(xiàn)，也就是用藥二三個(gè)月左右后開始

２、甲狀腺功能異常，已經(jīng)知道怎么應(yīng)對(duì)，甲亢：易餓、亢奮，甲減：愛哭愛笑　情緒波動(dòng)厲害，多愁善感

一般甲狀腺炎癥階段或機(jī)能減退階段，即可用藥阻止，較不容易發(fā)展到甲狀腺增生結(jié)節(jié)這一步

３、腎上腺功能不全，有垂體炎引起的，有原發(fā)性腎上腺造成，第一時(shí)間激素替代治療，可阻擋雙側(cè)腎上腺增生，及時(shí)化解危險(xiǎn)。出現(xiàn)Ｉ型糖尿病癥狀，及時(shí)使用胰島素，仍控制不住，可使用甲強(qiáng)龍，仍然較重的，醫(yī)生會(huì)加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑

４、只有心肌炎等特殊細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者，會(huì)使用白介素６抗體，托珠單抗（商品名：雅美羅）

甚至在緊急時(shí)，采用馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白，殺死過度活躍的免疫Ｔ細(xì)胞。

５、其中，動(dòng)用到了環(huán)磷酰胺級(jí)別藥物以上，考慮暫停免疫單抗治療。
在其以下，仍可以邊控制副作用，邊繼續(xù)使用ＰＤ１單抗治療腫瘤。

整體看，ＰＤ１單抗的副作用，遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率約在30%左右，對(duì)癥處理即可。

大約5%-10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：

甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、

免疫性肺炎、

免疫性腸炎、

免疫性肝炎、

甚至免疫性心肌炎。

免疫性心炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。

對(duì)于常見的流感樣癥狀，對(duì)癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。

對(duì)于皮疹，可以用一點(diǎn)尿素軟膏、氫化可的松軟膏。

對(duì)于甲狀腺問題，可以請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補(bǔ)充優(yōu)甲樂。

對(duì)于免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等，對(duì)于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。

對(duì)于發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者，需要及時(shí)使用IL-6抗體，托珠單抗（商品名：雅美羅）。

腦垂體炎，伊匹單抗中，發(fā)生率百分比在個(gè)位數(shù)，ＰＤ１單抗中，目前僅報(bào)道一例。

免疫相關(guān)垂體炎中，促甲狀腺素、卵泡刺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素相關(guān)的性腺軸受影響更加顯著。查閱美歐文獻(xiàn)，伊匹單抗治療有轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤，出現(xiàn)免疫相關(guān)垂體炎，往往療效極好。ＰＤ１單抗是否也如此？暫查不到相關(guān)資料。

免疫相關(guān)垂體炎，臨床表現(xiàn)無特異性，包括：惡心、嘔吐、疲倦、厭食、無力、意識(shí)模糊、頭痛。半數(shù)出現(xiàn)低鈉血癥，視力受損及尿崩癥等罕見癥。

垂體前葉激素缺乏，會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性：甲狀腺機(jī)能減退、腎上腺機(jī)能不全、性腺機(jī)能減退等最常見。

可查驗(yàn)：血電解質(zhì)、垂體前葉激素四項(xiàng)（ACTH、TSH、FSH、促黃體激素）、相應(yīng)腺體激素（清晨皮質(zhì)醇/促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)、游離T4、雌二醇/睪酮）、生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子、催乳素。

影像學(xué)上，做腦垂體的核磁共振，可發(fā)現(xiàn)垂體增大，伴有垂體柄的增厚。但一般非常輕微，如果不與基礎(chǔ)狀態(tài)下的影像學(xué)結(jié)果比較，往往難看出來。

垂體炎的應(yīng)對(duì)，可根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度及影像學(xué)結(jié)果而定。臨床癥狀嚴(yán)重、或垂體增大，導(dǎo)致視交叉受壓者，最好應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素。臨床癥狀及垂體增大較輕者，生理替代劑量的糖皮質(zhì)激素即可，免疫單抗治療可繼續(xù)、不必停藥。

垂體大小會(huì)在類固醇治療開始2-27周左右，恢復(fù)正常。大劑量類固醇，不會(huì)降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的臨床效果，也不會(huì)降低生存率。

但系統(tǒng)性應(yīng)用類固醇激素，而出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退的患者，應(yīng)進(jìn)行左旋甲狀腺素治療，繼發(fā)性性腺機(jī)能減退者，可能需要睪酮或雌激素替代治療。