一項(xiàng)全球性研究已經(jīng)確定了可以提高免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤能力的腸道細(xì)菌，該發(fā)現(xiàn)應(yīng)有助于改善和個(gè)性化癌癥的免疫療法治療。歡迎大家點(diǎn)擊右邊+按鈕關(guān)注我們

一、腸道細(xì)菌改善免疫療法治療癌癥

免疫療法是增加身體自身應(yīng)對(duì)疾病能力的治療的總稱。 這樣的治療使用稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物，這些阻斷癌細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，保護(hù)它們免受免疫細(xì)胞的攻擊。

然而，并非所有癌癥病例都對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療有反應(yīng)，并且這些藥物也會(huì)引起嚴(yán)重的副作用。

新的Nature Communications 研究揭示了有助于確定哪些人最有可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益的信息。該信息涉及腸道細(xì)菌與免疫系統(tǒng)相互作用以影響其抗癌能力的分子機(jī)制。

位于加利福尼亞州拉霍亞的Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究的大型國(guó)際團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)還參與了與三家醫(yī)院的合作。

二、腸道細(xì)菌、免疫系統(tǒng)一起改善黑色素瘤

Thomas Gajewski是伊利諾伊州芝加哥大學(xué)的癌癥免疫治療教授，并沒有參與調(diào)查。他將研究描述為“擴(kuò)大”免疫療法受益人數(shù)的“重要一步”。

研究人員發(fā)現(xiàn)了11株腸道細(xì)菌，它們與免疫系統(tǒng)的相互作用有助于減緩小鼠黑色素瘤的生長(zhǎng)。

三、未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）的信號(hào)通路是關(guān)鍵

此外，他們還強(qiáng)調(diào)了一種稱為未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）的信號(hào)通路，它是腸道細(xì)菌與免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用能力之間的主要聯(lián)系。

UPR是一種細(xì)胞過程，通過清除那些導(dǎo)致折疊錯(cuò)誤細(xì)胞來(lái)幫助保持蛋白質(zhì)種群的穩(wěn)定和健康強(qiáng)調(diào) 。

研究人員發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤患者的UPR活性較低，其癌癥對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)。

他們認(rèn)為，這突出了UPR活動(dòng)作為選擇更有可能從免疫檢查點(diǎn)治療中受益的黑色素瘤患者的潛在標(biāo)志。

“通過這些結(jié)果，”Sanford Burnham Prebys教授資深研究作者Ze'ev Ronai說，“他們確定了一系列可以開啟抗腫瘤免疫力的細(xì)菌菌株，以及可用于對(duì)患有黑色素瘤的人進(jìn)行分層的生物標(biāo)記物選擇檢查點(diǎn)抑制劑治療?！?/p>

四、改進(jìn)檢查點(diǎn)抑制劑治療提高效果

雖然比大多數(shù)類型的皮膚癌更罕見，但黑素瘤最有可能侵入附近的組織并擴(kuò)散到身體的其他部位，它的傳播趨勢(shì)使黑色素瘤成為一種嚴(yán)重且可能危及生命的癌癥。

黑色素瘤占所有皮膚癌的1％左右，但卻是皮膚癌死亡人數(shù)最多的原因。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療對(duì)提高黑色素瘤患者的生存率有顯著影響，但癌癥一旦傳播就會(huì)導(dǎo)致死亡的高風(fēng)險(xiǎn)。

即使醫(yī)生將免疫檢查點(diǎn)治療與其他治療相結(jié)合，它們也僅適用于所有病例的一半左右。此外，患有反應(yīng)性癌癥的人仍可能經(jīng)歷自身免疫反應(yīng)，有限的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，甚至對(duì)治療的抵抗力。

最近的研究增加了越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道微生物可以影響免疫療法的有效性。例如，過去的研究表明，一些腸道細(xì)菌菌株可以提高治療效果，而某些抗生素和益生菌可以減少它。

五、有用的小鼠模型證明腸道菌群作用

對(duì)于他們的調(diào)查，Ronai教授和他的同事使用缺乏RING指蛋白5（RNF5）的小鼠，這有助于細(xì)胞去除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。

他們發(fā)現(xiàn)，只要這些小鼠的免疫系統(tǒng)和腸道微生物群體健康且完好無(wú)損，這些小鼠就可以阻止黑色素瘤的生長(zhǎng)。

然而，如果他們將缺乏RNF5的小鼠與缺乏蛋白質(zhì)的小鼠一起飼養(yǎng)，或者如果他們用抗生素治療它們，那么這些動(dòng)物就失去了對(duì)抗黑色素瘤的能力。這表明腸道微生物在抗腫瘤免疫防御中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

六、 11種腸道細(xì)菌減少腫瘤

進(jìn)一步的研究表明免疫系統(tǒng)的幾個(gè)組成部分參與腸道、免疫和腸道細(xì)胞中UPR的減少足以激活免疫細(xì)胞。

使用先進(jìn)的技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)RNF5沉默的小鼠有11種腸道細(xì)菌的更多種群。當(dāng)他們將這些菌株移植到?jīng)]有腸道細(xì)菌的無(wú)菌小鼠時(shí)，它們會(huì)引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)并減少黑色素瘤的生長(zhǎng)。

在最后一組測(cè)試中，研究小組確認(rèn)了三組患有黑色素瘤的組織樣本的結(jié)果，然后接受檢查點(diǎn)抑制劑治療。

這些測(cè)試顯示對(duì)治療的反應(yīng)與UPR組分的水平相關(guān)，這表明這些可以作為潛在的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)哪些人最有可能從免疫療法中受益。

七、未來(lái)進(jìn)一步研究目標(biāo)

研究人員現(xiàn)在計(jì)劃確定腸道細(xì)菌產(chǎn)生的抗腫瘤分子。然后，他們打算測(cè)試分子的抗腫瘤能力，并找出哪些益生菌可能會(huì)增加黑素瘤患者的有效性。

羅奈教授說，還有另一個(gè)角度，他們希望探索。在研究期間，他們注意到缺乏RNF5的小鼠對(duì)腸道炎癥更敏感，這也是一些檢查點(diǎn)療法的副作用。

他補(bǔ)充說，或許團(tuán)隊(duì)可以使用“這種強(qiáng)大的模型”，找出如何解決“自身免疫與抗腫瘤免疫之間的平衡”，以幫助更多人從免疫療法中受益。

“我們的研究建立了微生物組和抗腫瘤免疫之間的正式聯(lián)系，并指出了菌群與免疫系統(tǒng)在這一過程中的作用，回答了該領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)一直尋求的問題?！?/p>