這幾年，腫瘤治療領(lǐng)域有多項(xiàng)突破，誕生了多個(gè)重磅抗癌藥，比如針對(duì)多種腫瘤都有效的PD-1抗體，針對(duì)肺癌EGFR突變的AZD9291（泰瑞沙），針對(duì)NTRK基因融合的LOXO-101（Larotrectinib）……

今天，我們?cè)賮?lái)介紹一個(gè)明星抗癌藥-Niraparib，中文名為尼拉帕利（則樂(lè)），國(guó)內(nèi)代號(hào)ZL-2306。

尼拉帕利是近幾年來(lái)最成功的靶向藥物之一，主要針對(duì)于女性高發(fā)的卵巢癌。對(duì)一般靶向藥來(lái)說(shuō)，只有當(dāng)癌癥患者有特定基因突變的時(shí)候才能有效。尼拉帕利不同，針對(duì)BRCA突變和不突變的患者，都能帶來(lái)顯著獲益。

得益于優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，尼拉帕利目前已經(jīng)被美國(guó)、歐洲和中國(guó)香港的藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療。

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針對(duì)卵巢癌

尼拉帕利療效顯著

目前，以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療是治療卵巢癌的常規(guī)手段，效果很不錯(cuò)，但不少患者在兩年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，腫瘤卷土重來(lái)。

對(duì)患者來(lái)說(shuō)，腫瘤復(fù)發(fā)猶如一場(chǎng)噩夢(mèng)，如何避免復(fù)發(fā)或者盡量延長(zhǎng)復(fù)發(fā)，是大家很關(guān)心的問(wèn)題。

為了驗(yàn)證尼拉帕利對(duì)卵巢癌患者的效果，研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)大型三期臨床試驗(yàn)，代號(hào)為ENGOT-OV16/NOVA。注意，這個(gè)臨床試驗(yàn)同時(shí)招募了BRCA突變和不突變的患者。

臨床設(shè)計(jì)：招募553位含鉑治療有效的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，包括203位BRCA突變和350位BRCA不突變的患者，按照2：1的比例接受尼拉帕利或者安慰劑治療，研究藥物的起始劑量300mg/天治療。

臨床數(shù)據(jù)：

• 針對(duì)gBRCA（胚系BRCA）突變患者：尼拉帕利組的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）長(zhǎng)達(dá)21月，安慰劑組為5.5月，使用尼拉帕利維持治療可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降73%；

• 針對(duì)無(wú)gBRCA突變但HRD（同源重組修復(fù)缺陷）陽(yáng)性患者中：尼拉帕利組患者中位PFS為12.9月，對(duì)比安慰劑組3.8月，使用尼拉帕利維持治療可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降55%。

• 針對(duì)無(wú)gBRCA突變加之HRD陰性患者中：尼拉帕利組患者中位PFS為9.3月，安慰劑組為3.9月。具體如下圖：

從上述臨床數(shù)據(jù)可以看出：不管患者是否具有g(shù)BRCA 突變，尼拉帕利作為維持治療，都能顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）?；诖?，患者可以考慮不進(jìn)行基因檢測(cè)，但是，不同的基因類(lèi)型預(yù)示著不同的療效，基因檢測(cè)可幫助醫(yī)生或患者做到療效預(yù)估，畢竟gBRCA突變的患者療效更好。

副作用：尼拉帕利常見(jiàn)副作用有血液學(xué)毒性、胃腸道毒性、乏力等，一般為1-2級(jí)，但不良反應(yīng)可以通過(guò)劑量調(diào)整進(jìn)行控制。

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除了療效

尼拉帕利還有特殊之處

作為卵巢癌的重磅藥物，尼拉帕利最大的特點(diǎn)就是不管BRCA突變與否，都能給患者帶來(lái)獲益，已經(jīng)成為美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的PARP抑制劑之一。

當(dāng)然，除了這些，尼拉帕利還有一些獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

兼容性好，受食物/藥物的影響小：尼拉帕利具有獨(dú)特的代謝途徑，屬于羧酸酯酶代謝途徑，而大部分藥物為CYP3A代謝途徑，因此與其他藥物的相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低。比如，尼拉帕利可以和其他藥物比如常見(jiàn)的降血壓、降血糖藥物同時(shí)服用。另外，不會(huì)影響正常飲食，也不會(huì)被葡萄柚、西柚水果（CYP3A代謝途徑抑制劑）影響藥效，藥物兼容性好。

藥代動(dòng)力學(xué)好，一天一次就夠了：臨床數(shù)據(jù)顯示，尼拉帕利具有良好的溶解性和高通透膜性，生物利用度高達(dá)73%，在人體的半衰期長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)，每天服用一次就能維持很好的血藥濃度。

減量后對(duì)療效影響?。?/span>在臨床試驗(yàn)中，尼拉帕利的起始劑量是300mg，后來(lái)有些患者由于各種原因（比如副作用）需要調(diào)整劑量，降到200mg甚至100mg。臨床數(shù)據(jù)顯示，這種劑量調(diào)整并沒(méi)有明顯影響療效，具體如下：

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尼拉帕利即將進(jìn)入中國(guó)

據(jù)了解，2018年12月12日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已正式受理尼拉帕利作為對(duì)含鉑化療完全或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜卵巢癌成人患者維持治療的新藥上市申請(qǐng)，希望尼拉帕利這一創(chuàng)新性療法的到來(lái)，能為今后卵巢癌患者提供更多的治療選擇。