DPP-4抑制劑的作用機(jī)制獨(dú)特，自2006年全球第一個(gè)DPP-4抑制劑上市以來(lái)，該類藥物的研究和臨床應(yīng)用有了飛速的發(fā)展。

DPP-4（是二肽基肽酶-4的英文縮寫(xiě)，它可分解腸促胰素，升高血糖）抑制劑是一種基于腸促胰素機(jī)制的新型降糖藥物，目前在我國(guó)上市的有捷諾維（西格列汀）、安立澤（沙格列?。?、佳維樂(lè)（維格列汀）等。

DPP-4抑制劑能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并調(diào)節(jié)胰高糖素水平，從而降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。

目前已經(jīng)證實(shí)GLP-1是在小腸和大腸黏膜L細(xì)胞中分泌的胰高血糖素原肽，是腸促胰島素家族中的一種肽類激素，它呈葡萄糖依賴性作用于胰島β細(xì)胞上的GLP-1受體，具有促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、增加胰島素的合成和分泌及生長(zhǎng)激素的分泌、抑制胰升糖素分泌、增加β細(xì)胞數(shù)量等作用。

口服西格列汀的藥物高峰時(shí)間為1～4h，半衰期為12.4小時(shí)。對(duì)于2型糖尿病患者，口服100mg西他列汀24周后空腹血糖降低3.0 mmol/L，HbA1c降低0.79%，對(duì)體重?zé)o影響。

維格列汀的峰值藥物劑量在口服給藥后約2小時(shí).

除降糖之外的作用

抗炎作用：

2型糖尿病也是一種低度全身炎癥性疾病，細(xì)胞內(nèi)和血清CD26表達(dá)水平與葡萄糖控制水平相關(guān)。最近一項(xiàng)研究還表明，在日本患有2型糖尿病的患者中，西他列?。咳?0mg）可降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，并改善外周血單個(gè)核細(xì)胞的炎癥表型。

在患有2型糖尿病的患者中用西他列汀（100mg qd）或維格列?。?0mg bid）治療2型糖尿病可降低血漿IL-6，IL-18，TNF-α和硝基苯氨基酸水平。

此外，西他列?。咳?0毫克）也可顯著改善冠心病和未控制糖尿病患者的外周血管內(nèi)皮功能，進(jìn)一步發(fā)揮抗炎作用。

促進(jìn)傷口修復(fù)：

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑作為一類經(jīng)典的口服降糖藥，雖然被廣泛應(yīng)用于糖尿病治療，但其可能對(duì)糖尿病并發(fā)癥存在正面或者負(fù)面的影響。

在此基礎(chǔ)上，通過(guò)離體細(xì)胞和小鼠在體實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑通過(guò)直接和間接作用使得皮膚上皮細(xì)胞具有更強(qiáng)的遷移能力，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，加快糖尿病潰瘍愈合。此外，DPP-4抑制劑還能減少膠原合成和沉積，改善糖尿病潰瘍疤痕形成。

適應(yīng)證

DPP-4抑制劑的適應(yīng)證為：配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，單藥或聯(lián)用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

安全用藥須知道的事

低血糖

2017年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》指出，單獨(dú)使用DPP-4抑制劑不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑單用的低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅為二甲雙胍單藥治療的44%，與二甲雙胍聯(lián)用也不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

西格列汀單藥用于亞洲患者（中國(guó)、印度、韓國(guó)、日本），無(wú)低血糖事件報(bào)告。西格列汀單藥用于65～85歲的老年患者，有癥狀的低血糖發(fā)生率僅為0.8%。

臨床研究顯示，DPP-4抑制劑與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，與胰島素單獨(dú)使用相比，總體低血糖事件和嚴(yán)重低血糖事件均減少。

對(duì)體重的影響大量研究顯示，DPP-4抑制劑對(duì)于體重沒(méi)有太大影響。

胃腸道反應(yīng)

薈萃分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，DPP-4抑制劑不會(huì)增加胃腸道的副作用。

心血管安全性

薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑整體心血管安全性良好，主要心血管事件（包括心血管死亡率、心肌梗死、腦卒中）的發(fā)生率均與安慰劑組相當(dāng)，無(wú)顯著性差異。

西格列汀心血管終點(diǎn)研究（TECOS）顯示，相對(duì)于對(duì)照組，西格列汀不增加主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，不增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

2014年美國(guó)食品和藥物管理局與歐洲藥物管理局對(duì)于腸促胰素類藥物的胰腺安全性做出了評(píng)估，認(rèn)為GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑均不增加胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)骨骼的影響

DPP-4抑制劑對(duì)骨骼沒(méi)有太大影響。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑不會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。TECOS研究亞組分析顯示，與安慰劑相比，西格列汀不增加全因骨折、重要骨質(zhì)疏松性骨折以及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)。

其他不良反應(yīng)

DPP-4抑制劑的主要不良反應(yīng)有鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等。其他一些很少見(jiàn)的不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)降低等。

大部分DPP-4抑制劑通過(guò)腎臟排泄到體外，因此腎功能越差，DPP-4抑制劑越容易在體內(nèi)蓄積，從而有引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于大部分DPP-4抑制劑，在輕度肝功能受損的患者中均無(wú)需調(diào)整劑量。唯有利格列汀在各種程度的肝功能不全患者中無(wú)需調(diào)整劑量。

DPP-4 抑制劑服用方便，可于餐前、餐時(shí)或餐后服用，沒(méi)有特別限制。其中維格列汀需每日2次服藥，其余 DPP-4 抑制劑只需每日服用 1 次。

國(guó)內(nèi)外尚未批準(zhǔn)DPP-4抑制劑用于1型糖尿病患者，但有研究顯示，對(duì)于成人1型糖尿病，西格列汀可顯著降低餐后2小時(shí)血糖、平均血糖及24小時(shí)血糖曲線下面積，能使糖化血紅蛋白降低0.27%，還能使餐時(shí)胰島素劑量和全日總胰島素劑量降低。

但是，DPP-4 抑制劑一般用于沒(méi)有糖尿病酮癥酸中毒的成人2型糖尿病患者，不推薦孕婦、哺乳期婦女和患有嚴(yán)重胃腸道疾病患者使用。

一周用一次的藥物

曲格列汀琥珀酸鹽”（以下簡(jiǎn)稱為“曲格列汀”），是全球上市的第一個(gè)一周服用一次的口服降糖藥物，2015年3月首次在日本上市。

目前發(fā)表的所有針對(duì)曲格列汀這個(gè)藥物的臨床研究均是在日本本土進(jìn)行的。

在曲格列汀的2期臨床研究中（所謂Ⅱ期臨床研究是在患者中進(jìn)行，主要針對(duì)藥物的治療作用進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，當(dāng)然也會(huì)同時(shí)評(píng)價(jià)其可能出現(xiàn)的毒副作用），322例經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)無(wú)效的糖尿病病人，接受曲格列汀一周一次或者安慰劑治療12周。

最終的研究結(jié)果提示：與對(duì)照組（即服用安慰劑的病人）相比，服用曲格列汀的病人糖化血紅蛋白低0.55%左右。

另外， 在這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)，曲格列汀可以有效降低空腹血糖，服用曲格列汀12周后，空腹血糖平均可以下降0.55mmol/L左右。

在曲格列汀的Ⅲ期臨床研究中（所謂Ⅲ期臨床研究是指治療作用確證階段，包括治療劑量的設(shè)定等），同為DPP-4抑制劑的曲格列?。ㄒ恢芤淮危┡c阿格列?。ㄒ蝗找淮危┫啾龋瑯佑盟?4周后，曲格列汀的降糖療效總體與阿格列汀相似，控制空腹血糖作用稍弱于阿格列汀，控制餐后2小時(shí)血糖的程度兩個(gè)藥物基本相似。

文獻(xiàn)中報(bào)道的曲格列汀的不良反應(yīng)大多比較輕微，目前報(bào)道最多的是鼻咽炎。

迄今為止，僅報(bào)道了兩例病人服用曲格列汀后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的事件，一例病人服用50毫克一周一次的曲格列汀后出現(xiàn)了小腸結(jié)腸炎，另一例病人服用200毫克一周一次的曲格列汀后發(fā)生了糖尿病性壞疽。

不過(guò)，臨床研究最終并沒(méi)有證實(shí)這兩例嚴(yán)重不良事件與曲格列汀有明確的因果關(guān)系。

但迄今為止，尚未聽(tīng)說(shuō)曲格列汀在中國(guó)有進(jìn)行臨床研究的計(jì)劃， 而根據(jù)目前的規(guī)定， 如果新藥，不在中國(guó)進(jìn)行臨床研究，缺乏中國(guó)人群的證據(jù)，基本不可能被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。因此這個(gè)藥近幾年內(nèi)不會(huì)在中國(guó)上市。而用藥也是需要個(gè)體化，必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。

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