急性有機磷農(nóng)藥中(acuteorganophosphoruspesticidepoisoning,AOPP) 是最常見的農(nóng)藥中毒,其中又以殺蟲劑常見,在我國,隨著除草劑百草枯的限制使用,AOPP 又呈現(xiàn)增多趨勢。 作為 AOPP的特效解毒劑,膽堿酯酶復能劑及抗膽堿能藥物是AOPP的基礎治療或根本治療,但目前臨床應用尚欠規(guī)范。 盡管近年來對 AOPP 的毒理機制有了新的認識,但有機磷農(nóng)藥中毒的主要毒理機制是形成磷?；憠A酯酶,使其失去水解乙酰膽堿的能力,作為神經(jīng)介質(zhì)的乙酰膽堿持續(xù)作用在膽堿能受體,產(chǎn)生膽堿能危象,嚴重時造成呼吸循環(huán)衰竭,甚至死亡。 膽堿酯酶復能劑與磷?；憠A酯酶結(jié)合形成磷酰肟,進而將乙酰膽堿酯酶解離出來,恢復水解乙酰膽堿的能力,通常也將肟類復能劑稱為“治本”的藥物。 

AOPP在急性膽堿能危象階段主要中毒表現(xiàn)是由于膽堿能 M、N 受體的興奮,受體功能紊亂引起的呼吸中樞抑制進而呼吸衰竭是中毒早期的主要死因。 阿托品作為 M 受體經(jīng)典的競爭性抑制劑,可以逆轉(zhuǎn) M 受體的過度興奮,解除中樞抑制,減少腺體分泌,防治肺水腫的發(fā)生,阿托品作用迅速可靠,也稱為“治標”的藥物。 在20世紀我國 AOPP的救治中,普遍存在重用阿托品忽視復能劑的現(xiàn)象,應用阿托品動輒上千甚至上萬毫克,AOPP 與阿托品中毒合并存在屢見不鮮,當時甚至有學者認為,AOPP死亡患者70%與阿托品過量和中毒有關(guān)。

在中國軍事醫(yī)學科學院學者特別是趙德祿教授的努力下,忽視復能劑,盲目大量應用阿托品的現(xiàn)象得到一定程度的糾正,中國軍事醫(yī)學科學院發(fā)明的解磷注射液(氯磷定和抗膽堿能藥物組合)使臨床認識到復能劑的重要作用,解磷注射液一度擔當有機磷中毒救治的重要角色。 目前,隨著我國二、三級醫(yī)院急診醫(yī)學科的普遍建立和完善,特別是臟器功能支持能力如呼吸機和血液凈化的熟練掌握,特效解毒劑在 AOPP的應用反而未給予應有的地位和重視,復
能劑和抗膽堿能藥物不合理應用仍一定程度存在,尤其初始治療階段更為明顯。 總體而言,忽視復能劑重用抗膽堿能藥物在我國呈現(xiàn)區(qū)域特性,網(wǎng)絡上
還曾出現(xiàn)日用“阿托品達8000 mg”的報道,但由于對阿托品中毒的畏懼,早期抗膽堿能藥物用量不足,延遲“阿托品化”現(xiàn)象也不少見,甚至出現(xiàn)只注重器
官功能支持和代替,不僅抗膽堿能藥物不足,復能劑應用也遠不達標,劑量不足遠低于復活膽堿酯酶所需的血液濃度,造成病程遷延,增加病死率。 現(xiàn)結(jié)合筆者經(jīng)驗及《 急性有機磷農(nóng)藥中毒診治臨床專家共識(2016)》[2] (以下簡稱《 共識》),對此闡述如下。

1 抗膽堿能藥物的具體應用

阿托品是 AOPP 救治可靠的經(jīng)典抗膽堿能藥物,最為常用,在 AOPP 的長期救治中積累了豐富經(jīng)驗,其應用的原則曾被概括為早期、足量、反復、盡快“阿托品化”,高度個體化。 基于阿托品過量和中毒常見,后將“足量”改為“適量”,《 共識》則強調(diào)了“迅速給予足量”、“在觀察中用藥和在用藥中觀察”的個體化原則。

阿托品靜脈注射1~4min起效,8min效果達峰,全身性作用可維持2~3h,根據(jù)中毒程度及臨床表現(xiàn),首次劑量通常為輕度中毒1~3mg、中度中毒3~5mg、重度中毒5~15mg;《 共識》則列表推薦首次 劑 量 分 別 為 2~4 mg、4~10 mg、10~20mg。 在重用復能劑的同時,筆者更傾向于前者的首次劑量。 一般首次給藥10 min未見癥狀緩解即可重復給藥,嚴重患者每5min即可重復給藥,重復劑量重度中毒多采用首次中度劑量,中度中毒多采用輕度首次量,根據(jù)病情變化調(diào)整用藥,達“阿托品化”后減量延時。 維持量輕度中毒一般為0.5 mg,每4~6h;中度中毒為0.5~1mg,每2~4h;重度
中毒為0.5~1mg,每1~2h;3h以上多采用皮下注射。 用藥劑量規(guī)律明確穩(wěn)定后,也可阿托品稀釋后微量泵相當劑量持續(xù)泵入,由于機體中毒不同階段阿托品的耐受性差異,在中毒早期數(shù)天,多采用輸液器墨菲壺注入,便于調(diào)整。 中、重度中毒療程一般不少于5~7d,通過減量口服過渡,逐漸停藥。

 “阿托品化”后常常作為開始維持量的標志,通常要求救治2h內(nèi)達“阿托品化”,延遲阿托品化則增加病死率。 經(jīng)典“阿托品化”指標包括口腔皮膚黏膜干燥、顏面潮紅、肺部濕啰音顯著減少或消失、意識狀態(tài)好轉(zhuǎn)、瞳孔較前明顯擴大、心率明顯增快>120次/min以上。 但這些指標出現(xiàn)并不平行全面,如有機磷進入眼內(nèi)可不出現(xiàn)瞳孔擴大,一些藥物如鎮(zhèn)靜劑也影響瞳孔變化,有機磷農(nóng)藥污染眼睛或熏蒸中毒瞳孔可不擴大,肺部感染濕啰音可不消失,心率也受竇房結(jié)功能及其他藥物影響。 新近“阿托品化”標準則為皮膚、口腔黏膜干燥,心率加快達90~100次/min。新標準無疑會減少阿托品用量,減少中毒的機會,但早期患者死亡原因多為有機磷農(nóng)藥導致的中樞性呼吸衰竭,阿托品用量不足將不能對抗膽堿能危象的M 樣作用,無法逆轉(zhuǎn)呼吸中樞抑制,無疑會造成“災難性后果”,尤其不能及時插管機械通氣患者,有機磷中樞神經(jīng)損害加以缺氧可使腦組織出現(xiàn)難以恢復的損害。 筆者多年一直堅持,在除外干擾因素后,中毒初始救治階段應堅持經(jīng)典“阿托品化”指標,或稱為“初始阿托品化”,而當復能劑已足量應用,中毒后12~24h,可以用新近“阿托品化”指標指導用藥,也稱為“后阿托品化”。 

從接診基層轉(zhuǎn)診患者經(jīng)驗看,凡是基層阿托品足量或稍過量患者,多數(shù)恢復較快,而阿托品用量不足,仍存在 M 樣部分癥狀,多數(shù)病程遷延。 “阿托品化”分階段論可防止早期用量不足,充分發(fā) 揮 阿 托 品 對 抗 初 期 中 樞 抑 制 等 快 速 治“標”作用,其后應用以毒蕈堿樣癥狀消失而不過量也可避免阿托品中毒。

盲目大量應用阿托品可出現(xiàn)阿托品中毒,表現(xiàn)為瞳孔明顯擴大、顏面緋紅、皮膚干燥;原意識清楚的患者出現(xiàn)神志模糊、譫妄、幻覺、狂躁不安、抽搐或昏迷、體溫升高、心動過速,同時伴有明顯尿潴留。出現(xiàn)以抑制為突出表現(xiàn)的“阿托品化翻轉(zhuǎn)”:即由于大量應用阿托品使患者不經(jīng)中樞興奮而直接進入中樞抑制狀態(tài),表現(xiàn)為昏迷、皮膚黏膜蒼黃而非潮紅、心率變慢、瞳孔回縮,嚴重時出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭。當阿托品中毒與有機磷中毒并存時阿托品化常難以判斷,大大增加 AOPP 病死率,盲目大量應用阿托品可使毒蕈堿受體上調(diào),形成阿托品依賴,膈肌功能抑制。 AOPP不同階段膽堿能興奮表現(xiàn)在不同個體有區(qū)別,特別是 AOPP出現(xiàn)嚴重腦水腫時阿托品化觀察困難,如瞳孔、意識狀態(tài)可不因阿托品用量而改變;AOPP恢復階段也可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂而僅局部皮膚多汗,心率快慢也受阿托品以外的多種因素影響等。 當出現(xiàn)阿托品化指標不平衡時,應綜合分析判斷,遵循穩(wěn)定主要生命體征,避免加重損害的原則。 不同個體對阿托品耐受性差異很大,應參考推薦劑量,根據(jù)臨床表現(xiàn)進行調(diào)整,一般成人致死量為80~130mg,兒童對阿托品敏感,正常致死量為10mg。 筆者體會,成人 AOPP 在重用復能劑的原則下,中毒初始48h內(nèi)阿托品用量很少超致死量。

長托寧(鹽酸戊乙奎醚)的應用遠不及阿托品的應用歷史和臨床積淀,但近年來受到積極的推崇,不斷有其研究報道。 長托寧是具有選擇作用的抗膽堿能藥,能透過血腦屏障,主要作用于 M1、M3受體,對 M2作用弱,心率影響小,生物半衰期長,重復用藥次數(shù)少,但中樞不良反應如出現(xiàn)譫妄、煩躁多見,其“長托寧化”指標不包括心率和瞳孔,《 共識》也進行了推薦。 AOPP救治中也應避免不足和過量甚至中毒。

2 膽堿酯酶復能劑的具體應用

肟類復能劑在我國常用的有碘解磷定、氯磷定(氯解磷定),國外尚有雙復磷、雙解磷、甲磺磷定等,它們均屬于經(jīng)典的重活化劑。 復能劑以氯磷定研究最多,之所以稱為 AOPP 的治“本”措施,不僅在于其可復活被有機磷農(nóng)藥抑制的膽堿酯酶,還能直接與有機磷化合物結(jié)合使其失去毒性,尚有較弱的阿
托品樣作用,對有機磷導致的橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭阻斷有直接對抗作用。 氯解磷定因其使用簡單(既可靜脈滴注也可肌內(nèi)注射)、安全(其抑制膽堿酯酶
的有效劑量比重活化劑量大2個數(shù)量級)、高效(是碘解磷定的1.5倍),作為復能劑的首選被《 共識》推薦,而目前市場供應并不充足,價格也大幅提升,碘解磷定仍是我國目前常用靜脈途徑藥物,其他復能劑如雙復磷等發(fā)達國家多用,復能效價高,不良反應相對也大,國內(nèi)罕有應用。 復能劑的常見不良反應有頭暈、視力模糊、血壓升高,劑量過大也可能引起神經(jīng)肌肉傳導阻滯及抑制膽堿酯酶活力,但在筆者多年的重用復能劑輔以適量阿托品治療原則下,這些不良反應幾乎未見。

AOPP救治復能劑的應用一直備受爭議,這種爭議甚至影響了化學戰(zhàn)劑諾維喬克(Novichok,也屬于速效致死性的有機磷酸酯類化合物) 中毒的治療 。 縱覽國內(nèi)外文獻,凡是認為復能劑療效可疑或無效的報道多存在用量不足及療程偏短,以氯磷定為例,要達到復活磷酰化膽堿酯酶的有效血藥濃度至少為4mg/L,而且隨著血藥濃度增加重活化作用增強。 只有首次至少1g靜脈注射或肌內(nèi)注射才能達到有效血藥濃度,氯磷定的半衰期為1.0~1.5h,經(jīng)腎臟排泄快,無蓄積作用,必須連續(xù)靜脈或肌內(nèi)用藥,有效濃度和活化效能才能維持,日總量不超過12g是安全的。 一項持續(xù)靜脈滴注碘解磷定病死率為1%的著名研究中,首日解磷定用量達到了24g ,筆者也曾應用氯磷定105g對硫磷中毒救治獲得成功,不良反應均不明顯。 但《 共識》中推薦的碘磷定首次劑量顯然偏低,無法體現(xiàn)復能劑的“足量”原則,相較氯磷定用量的效能換算,備受質(zhì)疑,應予修訂。 

筆者體會,氯磷定及相當劑量的碘解磷定對目前我國市售有機磷殺蟲劑均療效確切,既往認為無效或療效可疑的敵敵畏、樂果、馬拉硫磷等有機磷 農(nóng) 藥 品 種 足 量 足 療 程 應 用 同 樣 收 到 良 好效果。

磷?；憠A酯酶經(jīng)48~72h即發(fā)生分子構(gòu)象改變不可逆轉(zhuǎn),即“老化”,一旦“老化”,復能劑即失去復能效果,這也是多主張復能劑在中毒48~72h內(nèi)應用的依據(jù)。 一般認為,多數(shù)有機磷農(nóng)藥及代謝產(chǎn)物48h可完全排出體外,由于存在毒物儲存庫(皮下脂肪、胃腸黏膜下層等),毒物清除不徹底及少數(shù)毒物經(jīng)腸肝循環(huán)等因素,體內(nèi)有機磷農(nóng)藥及可抑制膽堿酯酶的代謝產(chǎn)物存在要遠長于48h,少數(shù)品種如劇毒類(對硫磷、甲拌磷、內(nèi)吸磷等)在體內(nèi)存留可達數(shù)周甚至更長時間,持續(xù)不斷釋放的有機磷及代謝產(chǎn)物仍能不斷與膽堿酯酶結(jié)合。 臨床也觀察到洗胃液中3~5d仍有有機磷農(nóng)藥存在或檢測到有機磷農(nóng)藥并不罕見。 將復能劑局限在中毒72h內(nèi)應用顯然不合適。 《 共識》也強調(diào)了“早期、足量、足療程”,但與世界衛(wèi)生組織主張應用“5~7d”以上相比,主張應用“一般3~5d”顯然偏于保守,但文中也注明了“嚴重病例可適當延長用藥時間”。 

筆者體會,重度中毒患者應用“5~7d”以上膽堿酯酶活力才能接近或回復正常 。 筆者曾經(jīng)歷對硫磷中毒患者在中毒后8d、15d停用氯磷定導致“反跳”,總療程長達23d。 劇毒類農(nóng)藥中毒需應用7d以上已被認同,也有報道低毒農(nóng)藥馬拉硫磷在體內(nèi)存留長達近2周的病例,作者同時質(zhì)疑世界衛(wèi)生組織推薦“5~7d”的合理性。 從《 共識》措辭也可見我國目前復能劑應用的多元現(xiàn)象,有待更多臨床實踐研究加以規(guī)范。

《 共識》在推薦首次劑量之后,未區(qū)分中毒程度給出了應用原則方法。 以筆者的多年體會,氯磷定采用多部位肌內(nèi)注射或相當劑量的微量泵注入。 重度中毒者給予首次劑量后1h再次給予氯磷定1g/1h肌內(nèi)注射,連續(xù)2次后改為1g/2h肌內(nèi)注射,連續(xù)3次后改為1g/3h肌內(nèi)注射,連續(xù)3次,以后1g/3~6h肌內(nèi)注射;中度中毒者應用氯磷定1g/3~4h肌內(nèi)注射;輕度中毒者應用氯磷定1g/4~6h肌內(nèi)注射;后酌情延長用藥間隔時間,根據(jù)臨床癥狀和體征,以及膽堿酯酶活力監(jiān)測指導用藥,總療程一般不少于5~7d,氯磷定肌內(nèi)注射部位疼痛,常成為患者的主訴不適。

目前尚不存在對所有有機磷酸酯類化合物均有高效復能的藥物,我國發(fā)現(xiàn)的新型叔銨類重活化劑不僅對塔崩、沙林等有機磷酸酯類化學戰(zhàn)劑動物腦乙酰膽堿酯酶有較好的重活化作用,而且對梭曼中毒腦乙酰膽堿酯酶也有部分重活化作用,這一新型重活化劑藥物的發(fā)現(xiàn)在國際上率先開辟了新的神經(jīng)性毒劑抗毒藥物的研究思路和方向。 基于神經(jīng)毒劑和有機磷農(nóng)藥中毒毒理機制的相似性,該類藥物對有機磷農(nóng)藥中毒也應有更好的復能效果,尚待臨床實踐驗證。

3 AOPP特效解毒劑應用注意事項

作為 AOPP的基礎治療,膽堿酯酶復能劑及抗膽堿能藥物必須配伍使用,缺一不可,均主張“早期、反復”應用,均應根據(jù)臨床表現(xiàn)和膽堿酯酶活性進行調(diào)整。 復能劑只有達到有效血液濃度才對中毒酶有較好重活化作用,不宜采用低濃度緩慢靜脈滴注方式給藥;此類藥物脂溶性低,不易透過血腦屏障,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯時加大給藥劑量,才能起到一定作用;復能劑雖有弱的阿托品樣作用,但不能代替阿托品的快速治“標”作用,但復能劑的足量應用,可明顯增強阿托品的抗膽堿能效能,當阿托品過量或中毒時大量復能劑的應用明顯加重阿托品毒性;微量泵相當劑量氯磷定持續(xù)靜脈泵注,可減輕護士負擔,也不造成患者肌內(nèi)注射疼痛,應該提倡,具體由此造成的藥代動力學改變需要研究;1g氯磷定相當于1.5g碘磷定,無氯磷定時,碘解磷定應用劑量參 照氯磷定,可相當劑量持續(xù)靜脈泵注或加入液體中在要求時間內(nèi)輸入,但碘過多進入機體所造成的影響尚不清楚;復能劑原則上禁與堿性藥物配伍,維生素 B1抑制碘解磷定和氯磷定從腎小管排泄。

由于患者中毒的途徑、品種、程度及就診時機差異,AOPP的特效解毒劑難以作出像常規(guī)用藥一樣的劑量用法,阿托品在摸索合適劑量間隔時過量往往難以完全避免,關(guān)鍵是及時發(fā)現(xiàn)并停用或減量,過量或中毒停用一定時間多可恢復,很少出現(xiàn)需要用毛果蕓香堿對抗的地步,當出現(xiàn)嚴重阿托品中毒時,血液凈化如灌流可以解除。 解毒劑的應用必須堅持“在觀察中用藥和在用藥中觀察”的個體化原則,樹立“解毒劑也是毒劑”理念,尤其幼兒,不僅對毒物敏感,對解毒劑也反應脆弱。 原則上應是既能對抗毒物效應,又不造成機體損害。