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作者：Ruthy 導(dǎo)語(yǔ) 腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多基因、多階段、多步驟的復(fù)雜過(guò)程，其與腫瘤微環(huán)境（TME）是一個(gè)不可分割的整體，已有大量研究表明有助于促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲、粘附、血管生成，進(jìn)而促使惡性腫瘤產(chǎn)生，同時(shí)表明低PH應(yīng)是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要影響因素之一，但具體作用機(jī)制懸而未決。近日，麻省理工學(xué)院的研究人員分析了TME低PH狀態(tài)的成因，解析了酸性TME對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達(dá)的影響，指出TME低PH是侵襲性腫瘤表型的重要驅(qū)動(dòng)因素，開(kāi)辟了為T(mén)ME“降酸”的腫瘤治療新途徑。  酸性TME——糖酵解功不可沒(méi) TME，即腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和生活的內(nèi)環(huán)境，其中不僅包括了腫瘤細(xì)胞本身，還有其周?chē)某衫w維細(xì)胞、免疫和炎性細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等各種細(xì)胞，同時(shí)也包括附近區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì)、微血管以及浸潤(rùn)在其中的生物分子。TME具有顯著的低氧、低PH以及高壓的特點(diǎn)，使得大量生長(zhǎng)因子、細(xì)胞趨化因子和各種蛋白水解酶所產(chǎn)生的免疫炎性反應(yīng)在TME中高度活躍。低氧好理解，血供不足的腫瘤自然含氧量低，而淋巴系統(tǒng)的缺乏、高滲血管的存在正是TME高壓的元兇，但對(duì)TME“泛酸”的緣由始終眾說(shuō)紛紜。  TME“泛酸” 過(guò)往普遍認(rèn)為T(mén)ME低PH主要是由腫瘤細(xì)胞的無(wú)氧代謝決定的，當(dāng)腫瘤細(xì)胞因缺氧只能進(jìn)行無(wú)氧糖酵解時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生大量乳酸，引起PH的下降。然而，有實(shí)驗(yàn)證明，即使人工提高腫瘤組織氧分壓或供血量（維持低氧狀態(tài)），TME依舊不改“泛酸”特質(zhì)，也就是說(shuō)，腫瘤細(xì)胞的無(wú)氧代謝并非TME“泛酸”的唯一機(jī)制。 新陳代謝是生命活動(dòng)的基本特征，腫瘤細(xì)胞也不例外，其需要依賴(lài)于糖酵解和氧化磷酸化來(lái)增強(qiáng)對(duì)TME的適應(yīng)性，從而進(jìn)一步增殖發(fā)展。研究人員指出，當(dāng)TME處于低氧狀態(tài)時(shí)，腫瘤細(xì)胞就會(huì)用一種特殊的新陳代謝方式——有氧酵解來(lái)適應(yīng)TME。有氧糖酵解是腫瘤細(xì)胞在有氧條件下發(fā)生的糖酵解，因?yàn)檠豕┎蛔銓?dǎo)致下一步的三羧酸循環(huán)無(wú)法進(jìn)行，從而產(chǎn)生大量的乳酸，這些乳酸正是有氧TME“泛酸”的重要原因之一。換言之，TME“泛酸”，糖酵解功不可沒(méi)。 腫瘤轉(zhuǎn)移基因變異——TME“泛酸”是元兇 研究人員發(fā)現(xiàn)，在TME的酸性區(qū)域，腫瘤細(xì)胞廣泛開(kāi)啟了侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達(dá)程序。數(shù)據(jù)顯示，有近3000個(gè)基因表現(xiàn)出低pH依賴(lài)性活性變化，其中有近300個(gè)基因顯示出低pH依賴(lài)性基因組裝或剪接的變化，這些變化，大部分有助于侵襲和轉(zhuǎn)移分子的表達(dá)。  酸性TME中腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化  多種侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達(dá)具有低pH依賴(lài)性活性變化 被激活的基因其一為Mena——可編碼在胚胎發(fā)育中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)，其在酸性TME中拼接方式不同，產(chǎn)生了另一種侵襲性蛋白質(zhì)——Mena INV，正是這種蛋白質(zhì)協(xié)助腫瘤細(xì)胞遷移到血管并在全身廣泛傳播。而在TME酸性條件下經(jīng)歷可變剪接的另一種關(guān)鍵基因是CD44——可變剪接后表達(dá)分布極為廣泛的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，參與腫瘤的異質(zhì)性粘附，在腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中起促進(jìn)作用。這是第一次證實(shí)TME的低PH狀態(tài)可以觸發(fā)這兩種基因的可變剪接，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力大大增強(qiáng)。 研究人員指出，這是因?yàn)?strong>酸性TME增加了腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性和異質(zhì)性，從而導(dǎo)致更具抵抗性的腫瘤變異體被選擇了。同時(shí)腫瘤細(xì)胞通過(guò)存活和繁殖，進(jìn)一步加劇了腫瘤微環(huán)境中的酸性環(huán)境，這又進(jìn)一步增加了基因組的不穩(wěn)定性，由此腫瘤與TME進(jìn)入了互相適應(yīng)的惡性循環(huán)。 既然酸性TME是腫瘤轉(zhuǎn)移的罪魁禍?zhǔn)?，那么通過(guò)控制TME酸性預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腫瘤轉(zhuǎn)移就應(yīng)該提上腫瘤治療的日程了。目前在小鼠實(shí)驗(yàn)中有效的碳酸氫鈉因?yàn)槿祟?lèi)無(wú)法耐受而無(wú)法使用，因此研發(fā)有效的“抗酸劑”是值得探索的抗癌新途徑。腫瘤研究日新月異，新路已開(kāi)，我們靜候佳音。 參考文獻(xiàn)： [1]Nazanin Rohani et al. Acidification of tumor at stromal boundaries drives transcriptome alterations associated with aggressive phenotypes, Cancer Research (2019). [2]Acidic environment triggers genes that help cancer cells metastasize. |
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