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本文由卡內(nèi)斯坦編譯，董小橙、江舜堯編輯。 原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)載。 導(dǎo) 讀 腸道微生物組對(duì)人體免疫系統(tǒng)有著廣泛的影響。微生物群來(lái)源的代謝物產(chǎn)物是發(fā)揮影響的關(guān)鍵。特定代謝產(chǎn)物究竟如何影響天然免疫系統(tǒng)進(jìn)而改變機(jī)體免疫和感染應(yīng)答？本文結(jié)合最新研究進(jìn)行綜述。 論文ID 原名：Microbiome control of innate reactivity 譯名：腸道微生物組對(duì)天然免疫反應(yīng)的影響 期刊：Current Opinion in Immunology IF：7.932 發(fā)表時(shí)間：2019年 通訊作者：Chen, Feidi 作者單位：Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis MO 63110, USA 綜述內(nèi)容 1 腸道微生物組和天然免疫系統(tǒng) 人類腸道包含復(fù)雜的微生物群落，總稱腸道微生物組。這一群落對(duì)宿主從發(fā)育到代謝、從免疫到行為都有影響。明確微生物組影響宿主的生理機(jī)制是當(dāng)前研究的難點(diǎn)。大量腸道微生物組與感染和炎癥控制相關(guān)的研究初步揭示了，特定微生物及其代謝產(chǎn)物如何影響天然免疫系統(tǒng)。其中，近期引發(fā)極大關(guān)注的是，微生物組代謝產(chǎn)物如何通過(guò)介導(dǎo)微生物組與宿主免疫系統(tǒng)互動(dòng)構(gòu)建腸道穩(wěn)態(tài)。本綜述結(jié)合近期進(jìn)展，對(duì)天然免疫系統(tǒng)如何對(duì)微生物代謝產(chǎn)物進(jìn)行應(yīng)答進(jìn)行總結(jié)。 定菌小鼠（帶菌已知）和抗生素處理小鼠（某些菌屬被特異清除）為研究微生物組代謝產(chǎn)物的生理功能提供了很好的工具。譬如，短鏈脂肪酸（SCFAs）、次級(jí)膽汁酸和菌群來(lái)源的色氨酸代謝產(chǎn)物的水平在這兩類小鼠中都偏低。通過(guò)恢復(fù)代謝產(chǎn)物的水平可以研究其對(duì)天然免疫應(yīng)答的影響。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗生素處理破壞了小鼠嗜中性粒細(xì)胞從腸系膜淋巴結(jié)向回腸的遷移。 2 腸道微生物組來(lái)源的代謝產(chǎn)物 短鏈脂肪酸（SCFAs） SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）在機(jī)體免疫中發(fā)揮廣泛作用。在結(jié)腸中，SCFAs是含量最高的細(xì)菌代謝產(chǎn)物之一。它們可通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散、載體介導(dǎo)輸運(yùn)和與GPCRs（G蛋白偶聯(lián)受體）相互作用等方式進(jìn)入細(xì)胞。SCFAs影響免疫功能機(jī)制包括調(diào)節(jié)表皮屏障、通過(guò)宿主天然免疫介導(dǎo)炎癥以及抑制腸道病原感染（圖1）。 圖1 微生物組代謝產(chǎn)物的作用機(jī)制 腸道表皮外的屏障層由AMPs（抗菌肽）和特異腸道表皮細(xì)胞（Paneth細(xì)胞和goblet細(xì)胞）產(chǎn)生的粘液組成。最新研究表明，SCFAs能夠加強(qiáng)這兩種組分的屏障功能。丁酸能夠誘導(dǎo)腸道表皮細(xì)胞的AMPs（RegIIIγ和β防御素）表達(dá)，通過(guò)GPR43介導(dǎo)；另外，丁酸誘導(dǎo)AMPs表達(dá)有時(shí)能夠同時(shí)促進(jìn)粘液層功能增強(qiáng)。丁酸通過(guò)Muc2依賴的通路進(jìn)行誘導(dǎo)β防御素表達(dá)，與腸道粘蛋白抑制β防御素的抗菌活性通路相同。 表1 微生物代謝產(chǎn)物對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的影響 丁酸對(duì)結(jié)腸隱窩內(nèi)的表皮干細(xì)胞亦有影響。隱窩外的已分化結(jié)腸細(xì)胞大量消耗腸道中的丁酸，因此隱窩內(nèi)表皮干細(xì)胞接觸的丁酸濃度較低。研究發(fā)現(xiàn)，黏膜損傷導(dǎo)致的丁酸濃度提高會(huì)抑制干細(xì)胞增殖，部分通過(guò)HDACs（組蛋白去乙?；福?duì)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子Foxo3的調(diào)控實(shí)現(xiàn)。結(jié)構(gòu)/功能研究顯示，丁酸對(duì)HDACs的抑制主要依賴于丁酸的特殊分子結(jié)構(gòu)和HDACs對(duì)Zn2+的高親和性。 另外，SCFAs還可通過(guò)抑制HDAC的機(jī)制對(duì)結(jié)腸巨噬細(xì)胞和DCs施加抗炎癥作用。例如，SCFAs通過(guò)抑制HDAC作用于IL-10R，進(jìn)而增強(qiáng)腸道表皮在粘膜損傷時(shí)的功能。最近報(bào)道，IL-10可通過(guò)mTOR依賴的NLRP3炎癥小體激活調(diào)節(jié)結(jié)腸巨噬細(xì)胞的免疫反應(yīng)（是否與HDAC抑制有關(guān)尚不清楚）。SCFAs對(duì)腸道外的天然免疫亦有影響，如調(diào)節(jié)血腦屏障和小膠質(zhì)細(xì)胞成熟。 綜上，近期研究表明，在隱窩受損時(shí)，SCFAs抑制天然免疫細(xì)胞導(dǎo)致對(duì)共生微生物組的免疫耐受。 琥珀酸 琥珀酸近期得到廣泛的關(guān)注，因其在代謝穩(wěn)態(tài)、腸道微生物組與宿主免疫系統(tǒng)間互動(dòng)中的作用。它是TCA循環(huán)的中間體，也是GPCR和SUCNR1等受體的配體。 琥珀酸既存在于細(xì)胞內(nèi)，也存在于細(xì)胞外。宿主細(xì)胞可將共生菌產(chǎn)生的琥珀酸用作糖酵解的能源，腸道病原利用琥珀酸與原生微生物組競(jìng)爭(zhēng)定殖權(quán)利。Salmonella利用琥珀酸完成TCA循環(huán)、誘導(dǎo)腸道炎癥。正常的微生物組是關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。機(jī)體穩(wěn)態(tài)下，機(jī)體耐受的琥珀酸使寄生蟲Tritrichomonas維持在較低水平。然而，抗生素干擾腸道共生菌導(dǎo)致菌群失調(diào)，從而使能產(chǎn)生琥珀酸的細(xì)菌范圍擴(kuò)大。局部琥珀酸增加促進(jìn)病原（如艱難梭菌）生長(zhǎng)。 三項(xiàng)研究最近報(bào)道，寄生蟲產(chǎn)生的琥珀酸誘導(dǎo)小腸的2型天然免疫反應(yīng)。原蟲和蠕蟲都會(huì)產(chǎn)生琥珀酸，進(jìn)而促進(jìn)簇絨細(xì)胞的擴(kuò)散。簇絨細(xì)胞產(chǎn)生的IL-25促進(jìn)ILC2激活、2型細(xì)胞因子（IL-13和IL-5）的產(chǎn)生，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)重建和激活其他免疫細(xì)胞以控制寄生蟲。盡管簇絨細(xì)胞高表達(dá)SCFAs和琥珀酸受體（SUCNR1），但只有琥珀酸能夠激活簇絨細(xì)胞的IL-C2通路。另外，簇絨細(xì)胞識(shí)別原蟲和蠕蟲琥珀酸的機(jī)制不同：依靠SUCNR1通路識(shí)別原蟲琥珀酸，而識(shí)別蠕蟲琥珀酸的通路不依賴SUCNR1。其他識(shí)別琥珀酸進(jìn)而誘導(dǎo)2型天然免疫反應(yīng)的機(jī)制還有待發(fā)現(xiàn)。 除了表皮細(xì)胞，SUCNR1在其他天然免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和DCs）上也有表達(dá)。這表明，琥珀酸對(duì)天然免疫有直接調(diào)節(jié)作用。盡管琥珀酸無(wú)法獨(dú)自誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子表達(dá)，但它能夠和TLRs協(xié)同工作，在LPS34存在時(shí)促進(jìn)IL-1β的表達(dá)。在salmonella感染小鼠中，抑制劑處理的巨噬細(xì)胞中，琥珀酸的水平與血清中IL-1β水平相關(guān)。琥珀酸是否還其他類型細(xì)胞？腸道炎癥中琥珀酸介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的功能是什么？這些問(wèn)題都有待回答。 氨基酸代謝產(chǎn)物 在機(jī)體穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)下，微生物組產(chǎn)生的芳香氨基酸代謝產(chǎn) 物（色氨酸和酪氨酸）對(duì)天然免疫都有調(diào)節(jié)作用。宿主細(xì)胞和腸道微生物都能夠?qū)⑸彼岽x成吲哚衍生物。 腸道微生物產(chǎn)生的吲哚衍生物是芳香烴受體（AhR）的重要配體。在感染和炎癥中，芳香烴受體信號(hào)可介導(dǎo)天然免疫反應(yīng)。IAId（吲哚衍生物）通過(guò)AhR誘導(dǎo)ILC3細(xì)胞表達(dá)IL-22。在無(wú)菌小鼠和抗生素處理小鼠中，產(chǎn)生IAId的細(xì)菌的定殖可誘導(dǎo)ILC細(xì)胞的抗真菌作用。ILC3細(xì)胞缺乏導(dǎo)致的小鼠對(duì)Citrobacter rodentium的易感性增加。補(bǔ)充色氨酸代謝產(chǎn)物的食物能夠恢復(fù)ILC細(xì)胞介導(dǎo)的粘膜保護(hù)功能、顯著改善DSS和Citrobacter rodentium誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。 最近研究發(fā)現(xiàn)，IAId通過(guò)AhR依賴的方式誘導(dǎo)IECs表達(dá)IL-10R1。與IAId類似，IPA（另一種吲哚衍生物）被證明能夠增強(qiáng)腸道屏障的完整性、緩解DSS誘導(dǎo)的腸道炎癥。另外，最近發(fā)現(xiàn)，色氨酸可被Peptostreptococcus russellii代謝成IA（一種吲哚衍生物），進(jìn)而促進(jìn)杯狀細(xì)胞產(chǎn)生抗炎癥細(xì)胞因子。攝入吲哚衍生代謝物可通過(guò)減少嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，保護(hù)機(jī)體免受藥物治療導(dǎo)致的腸道疾病感染。 在腸道中，宿主腸道表皮細(xì)胞和天然免疫細(xì)胞借助IDO1酶產(chǎn)生色氨酸代謝物，如Kyn。據(jù)報(bào)道，丁酸能夠引導(dǎo)DCs的IDO1的表達(dá)。吲哚衍生物I3A對(duì)宿主膽汁酸代謝有調(diào)節(jié)作用。這表明，宿主和細(xì)菌代謝物間相互作用較為復(fù)雜。 研究發(fā)現(xiàn)，IBD病人的糞便和血清樣本中IAA（一種吲哚衍生物）降低、Kyn升高。這表明，在疾病狀態(tài)下，色氨酸代謝從以細(xì)菌為主轉(zhuǎn)為以宿主為主。CARD9（髓系PRR信號(hào)通路的一種重要接頭蛋白和IBD風(fēng)險(xiǎn)等位基因）在色氨酸代謝中也有作用。最近一項(xiàng)研究報(bào)道，無(wú)菌小鼠在接種CARD9缺陷小鼠的菌群后，對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎易感性增加，可能由于IAA和ILCs表達(dá)IL-22降低。 次級(jí)膽汁酸 次級(jí)膽汁酸（如脫氧膽酸DCA和石膽酸LCA）也是重要免疫調(diào)節(jié)因子。人體中，只有少數(shù)幾種細(xì)菌能夠?qū)⒊跫?jí)膽汁酸代謝成次級(jí)膽汁酸。 次級(jí)膽汁酸能夠直接作用于微生物。如，DCA和LCA可直接抑制腸道致病菌Clostridium difficile、減少其在易感宿主中的定殖。次級(jí)膽汁酸對(duì)人體天然免疫系統(tǒng)也有直接作用：次級(jí)膽汁酸能夠通過(guò)調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)、增強(qiáng)感染后的宿主免疫反應(yīng)。近期研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)下調(diào)Campylobacter jejuni誘導(dǎo)的IECs促炎癥基因表達(dá)，DCA能夠治療Campylobacter jejuni易感型小鼠。因此，我們認(rèn)為，次級(jí)膽汁酸可能對(duì)其他病原和宿主的免疫反應(yīng)也有影響。 在結(jié)腸中，腸道粘膜創(chuàng)傷部位的DCA水平，對(duì)屏障重建初始階段的傷口閉合和從初期到后續(xù)隱窩再生階段的轉(zhuǎn)變都十分重要。通過(guò)抗生素去除產(chǎn)生DCA的細(xì)菌，可顯著降低DCA的水平并阻礙創(chuàng)傷附近隱窩內(nèi)表皮細(xì)胞增殖。而DCA重建能夠恢復(fù)。DCA通過(guò)FXR依賴的天然免疫通路（TLR2/MyD88）發(fā)揮作用。次級(jí)膽汁酸如何調(diào)節(jié)天然免疫的其他細(xì)胞及相關(guān)受體仍需要進(jìn)一步明確。 評(píng) 論 盡管我們對(duì)腸道微生物組代謝產(chǎn)物的生理影響了解越來(lái)越多，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。目前已知的代謝產(chǎn)物是否是全部？動(dòng)物模型的結(jié)果能在多大程度上反應(yīng)人類與其腸道微生物的相互作用？這些問(wèn)題都需要借助不斷更新的技術(shù)進(jìn)行深入研究。 為將當(dāng)前已有知識(shí)進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，我們亟需驗(yàn)證這些復(fù)雜的相互作用是否存在于人類及其微生物組之間。首先，我們需要明確宿主遺傳背景對(duì)腸道微生物組構(gòu)成及其代謝表型的影響。如，Christensenella minuta，一種能夠產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌，與遺傳性高度相關(guān)而不受環(huán)境影響。其次，研究飲食、疾病、用藥和環(huán)境等因素對(duì)微生物代謝產(chǎn)物的影響。這有助于理解代謝產(chǎn)物對(duì)人體健康的細(xì)微作用。研究證明，對(duì)微生物代謝產(chǎn)物了解越多，我們對(duì)微生物組和宿主免疫系統(tǒng)間的相互作用理解越深入。這類研究提出的療法可能需要特殊的飲食、特異改造的細(xì)菌菌落以及合成的化合物，代替微生物組對(duì)免疫系統(tǒng)的施加積極影響。 評(píng) 論 揭示微生物組代謝產(chǎn)物對(duì)宿主天然免疫的影響，是將微生物組學(xué)研究進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟。在理解作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，保留有效成分、控制負(fù)面影響從而開(kāi)發(fā)基于微生物組的有效療法。這是近幾年較為熱門的領(lǐng)域，期待各位大顯身手！ 謝謝大家閱讀~歡迎交流
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