作者：陳昊 唐兆慶 劉鳳林

文章來源：中華胃腸外科雜志,2019,22（1）

腫瘤的準確分期是判斷預后和指導治療的重要依據(jù)。隨著胃癌分子生物學研究的進展，胃癌分子分型為早期診斷、療效預測和個體化治療方案的篩選提供了理論和實踐基礎(chǔ)，但其在臨床中的應用還很有限。國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）及美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）于2016年提出第8版胃癌TNM分期系統(tǒng)。新版病理學TNM分期不僅將N3期的兩個亞組N3a期和N3b期作為獨立組分別參與分期，且根據(jù)全球15個國家、59個中心、共計2萬5千多例胃癌的大數(shù)據(jù)分析結(jié)果對部分亞組的分期定義也進行了一定范圍的變更。

除腫瘤浸潤深度，陽性淋巴結(jié)數(shù)目和遠處轉(zhuǎn)移情況外，新版分期還推薦將對癌結(jié)節(jié)（tumor deposit，TD）、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯等傳統(tǒng)組織病理學特征，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）狀態(tài)等分子病理學特征作為疾病登記變量（registry data collection variables）進行記錄。但這些疾病登記變量對腫瘤分期的影響以及如何具體實際指導臨床工作，新版分期系統(tǒng)并未給出答案。

癌結(jié)節(jié)作為一個經(jīng)典的組織病理學特征，最早于1935年由Gabirel等在直腸癌中發(fā)現(xiàn)并報道，結(jié)直腸癌中癌結(jié)節(jié)的作用及意義討論較多，已有廣泛認識。近年來癌結(jié)節(jié)在胃癌中的作用逐漸被重視，但其名稱、定義以及對分期的影響等都還存在不少爭議，因此，本文就其研究歷史和進展作一綜述。

一、癌結(jié)節(jié)的定義和命名

2017年AJCC胃癌TNM分期中的'區(qū)域淋巴結(jié)'部分首次加入了對癌結(jié)節(jié)的描述，將其定義為'在胃周淋巴結(jié)引流區(qū)域內(nèi)，與胃周脂肪組織相鄰，獨立存在的腫瘤結(jié)節(jié)，并且無可識別的淋巴結(jié)、淋巴管、神經(jīng)或血管的結(jié)構(gòu)'，同時強調(diào)'癌結(jié)節(jié)的外形、結(jié)構(gòu)和大小并非其診斷必須要點'。2017年UICC指南的定義與其基本一致。在日本胃癌協(xié)會于2011年發(fā)布的第3版英文版日本胃癌處理規(guī)約中，胃周引流區(qū)域內(nèi)無淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)的腫瘤結(jié)節(jié)，被定義為淋巴結(jié)外軟組織轉(zhuǎn)移（extranodal metastasis，EM）；也就是通常說的癌結(jié)節(jié)。因此，一些中心也使用'extranodal metastasis'作為癌結(jié)節(jié)的英文名稱。但在結(jié)直腸癌癌結(jié)節(jié)相關(guān)文獻中，國內(nèi)外學者大多使用'tumor deposit'這一術(shù)語，鮮有'extranodal metastasis'等其他說法。而對于癌結(jié)節(jié)的中文名稱，亦有學者采用'tumor deposit'的中文直譯'腫瘤沉積'。

通常所說的癌結(jié)節(jié)，均指胃周引流區(qū)域內(nèi)的癌結(jié)節(jié)，即胃周癌結(jié)節(jié)（perigastric tumor deposit），非引流區(qū)域內(nèi)的腫瘤結(jié)節(jié)被認為是遠處轉(zhuǎn)移。根據(jù)既往文獻報道，胃周癌結(jié)節(jié)的陽性率多在9.1%~26.7%之間。2017年，天津腫瘤醫(yī)院梁寒、鄧靖宇教授團隊報道的一組961例胃癌中，癌結(jié)節(jié)陽性率達36.7%。不同中心的癌結(jié)節(jié)陽性率差異較大可能與外科淋巴結(jié)清掃、病理醫(yī)師檢測技術(shù)及癌結(jié)節(jié)診斷標準不同密切相關(guān)。

淋巴結(jié)外侵犯（extranodal extension，ENE或extracapsular lymph node involvement，EC-LNI）是一個容易與癌結(jié)節(jié)混淆的概念，其定義為在胃周轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中，癌組織突破淋巴結(jié)包膜，并侵犯周圍脂肪組織，但仍具有可識別的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)。一篇納入9項臨床研究，3 250例胃癌患者的薈萃分析顯示：淋巴結(jié)外侵犯陽性患者有更高的疾病相關(guān)病死率和復發(fā)率，與不良預后密切相關(guān)。有學者認為癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)外侵犯的起源相同，生物學行為相似，是廣義的淋巴結(jié)外侵犯，不需嚴格區(qū)分，可列在一起討論。

但在AJCC第8版胃癌TNM分期中，淋巴結(jié)外侵犯與癌結(jié)節(jié)一同被列為疾病登記變量，并未合并，說明兩者對腫瘤分期、預后的影響仍有區(qū)別；一些針對癌結(jié)節(jié)或淋巴結(jié)外侵犯的研究或系統(tǒng)評價中，并未強調(diào)研究對象有無可識別的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，對兩者定義和診斷標準的區(qū)別沒有足夠認識，將兩者混為一談。因此，目前對于淋巴結(jié)外侵犯與癌結(jié)節(jié)，仍應嚴格區(qū)分。統(tǒng)一的命名、定義和診斷標準是研究的基礎(chǔ)，這是現(xiàn)階段癌結(jié)節(jié)研究中需要規(guī)范的第一步。

二、癌結(jié)節(jié)的特點

癌結(jié)節(jié)的成因尚未完全明確，目前多認為癌結(jié)節(jié)來源于腫瘤的直接播散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯或神經(jīng)侵犯等，隨著腫瘤進展，原有結(jié)構(gòu)被破壞，繼而形成癌結(jié)節(jié)。根據(jù)癌結(jié)節(jié)的位置不同，可將其分為孤立癌結(jié)節(jié)、血管旁癌結(jié)節(jié)、神經(jīng)旁淋巴結(jié)、淋巴管旁癌結(jié)節(jié)和血管內(nèi)癌結(jié)節(jié)，但其位置與常見病理特征無明顯相關(guān)性。目前普遍認為，胃癌中癌結(jié)節(jié)的大小、形態(tài)或結(jié)構(gòu)，與癌結(jié)節(jié)的生物學行為及預后均無明顯相關(guān)性。

三、癌結(jié)節(jié)對分期及預后的影響

癌結(jié)節(jié)對腫瘤分期、患者預后的影響一直是研究的熱點，多項研究均發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)陽性的胃癌患者預后顯著差于癌結(jié)節(jié)陰性患者，且是一個的獨立預后危險因素。也有研究認為，癌結(jié)節(jié)是胃癌腹膜復發(fā)和遠處復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

有些研究還進行了將癌結(jié)節(jié)納入胃癌TNM分期的探索。目前，UICC/AJCC分期系統(tǒng)及日本胃癌處理規(guī)約均建議將每個癌結(jié)節(jié)都當作一個轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)被納入N分期，但是此方法僅為經(jīng)驗性推薦，并無高等級循證醫(yī)學證據(jù)支持。中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的徐惠綿教授團隊在2012年對該中心2 998例胃癌患者進行了分析，其中癌結(jié)節(jié)陽性患者534例，占總數(shù)的17.8%，該研究發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)陽性患者5年總生存率明顯高于腹膜轉(zhuǎn)移患者；癌結(jié)節(jié)陽性的T1~3期胃癌患者與癌結(jié)節(jié)陽性的T4a期胃癌患者的5年生存率接近，而T4a、T4b期中癌結(jié)節(jié)陽性和陰性患者間生存差異無統(tǒng)計學意義。

目前為止，這是胃癌癌結(jié)節(jié)研究中例數(shù)最大的一項。福建協(xié)和醫(yī)院黃昌明教授對該中心1 250例胃癌病例進行分析后也有同樣的發(fā)現(xiàn)。根據(jù)這些結(jié)果，此兩項研究均認為胃癌中癌結(jié)節(jié)陽性是漿膜侵犯的一種形式，應納入T分期，當作T4a期處理。除此之外，韓國首爾國立大學醫(yī)院Kim教授對653例胃癌患者的數(shù)據(jù)進行了分析，其中癌結(jié)節(jié)陽性患者156例，陽性率23.9%，該研究認為每個癌結(jié)節(jié)應當作一個轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)被納入N分期，同時N分期規(guī)則需要作出修改（N0期：0個；N1期，1~3個；N2期：4~10個，N3a期：11~17個；N3b期：≥18個）。

近年來，隨著外科淋巴結(jié)清掃和病理檢測技術(shù)的提高，術(shù)后淋巴結(jié)和癌結(jié)節(jié)檢出的個數(shù)也逐漸增多。有學者就不同癌結(jié)節(jié)個數(shù)對預后的影響進行了研究。中山大學附屬腫瘤醫(yī)院周志偉教授團隊發(fā)現(xiàn)：在179例癌結(jié)節(jié)陽性胃癌患者中，癌結(jié)節(jié)個數(shù)>3個的患者5年生存率明顯差于癌結(jié)節(jié)個數(shù)≤3個的患者，且差異有統(tǒng)計學意義。說明癌結(jié)節(jié)個數(shù)增加提示較差的預后。但也有其他報道發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)>4個、癌結(jié)節(jié)>5個是較差預后的分界點。

隨著癌結(jié)節(jié)檢出個數(shù)增多，除了將癌結(jié)節(jié)個數(shù)直接整合或根據(jù)癌結(jié)節(jié)陽性狀態(tài)整合，也有學者提出應根據(jù)癌結(jié)節(jié)個數(shù)不同對癌結(jié)節(jié)狀態(tài)進行分組后納入TNM分期。天津腫瘤醫(yī)院梁寒教授提出根據(jù)癌結(jié)節(jié)個數(shù)0個、1個、>1個分為3組，再與N分期進行組合，整合分組后癌結(jié)節(jié)狀態(tài)的N分期對胃癌患者的預后可有更好的區(qū)分度。

因此，不論是將癌結(jié)節(jié)以何種方式納入T分期，或是N分期，其目的都是為了從組織病理學層面更精準地描述腫瘤的情況。以上研究均基于第7版TNM分期進行，隨著新版TNM分期的廣泛應用，其結(jié)論的適用性已大打折扣，但其研究方法或許能為我們提供一些思路。未來的研究應基于新版TNM分期規(guī)則，比較不同整合方法間的準確度和臨床實用性，挑選出最優(yōu)方案，才能獲得更廣泛的應用空間。

四、結(jié)直腸癌中癌結(jié)節(jié)的研究

在結(jié)直腸癌中，癌結(jié)節(jié)的研究較多，一定程度上可供參考。癌結(jié)節(jié)從1997年的第5版UICC/AJCC結(jié)直腸癌分期即被納入TNM分期中，但其具體規(guī)則也經(jīng)歷數(shù)次變更。在第5版TNM分期中，直徑>3 mm的癌結(jié)節(jié)被認為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；直徑≤3 mm的癌結(jié)節(jié)被認為是腫瘤的不連續(xù)延伸，當作T3處理。但在第6版TNM分期中，'3 mm規(guī)則'被取消，癌結(jié)節(jié)的分類改為根據(jù)癌結(jié)節(jié)的外形輪廓而定：輪廓光滑的癌結(jié)節(jié)被認為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應納入N分期；輪廓不規(guī)則的癌結(jié)節(jié)則被認為是腫瘤的不連續(xù)延伸，應當作靜脈侵犯處理，被納入T分期。

而在第7版TNM分期中，癌結(jié)節(jié)的定義又有較大改變：漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸和直腸周圍組織中的腫瘤結(jié)節(jié)，不論癌結(jié)節(jié)的數(shù)量、形態(tài)及大小，其狀態(tài)不改變T分期，而被納入N分期：在癌結(jié)節(jié)陽性的情況下，若無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則定義為N1c期；若同時存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則N分期不改變。但是，Nagtegaal等通過對第5、6、7這三版TNM分期對比后發(fā)現(xiàn)：第5版分期的可重復性最好，但第7版對預后判斷較好。也有學者通過對所在中心數(shù)據(jù)驗證后認為：第7版分期方法在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者中對預后判斷較好，但部分轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性與癌結(jié)節(jié)并存的亞組分期規(guī)則仍需調(diào)整，以提高整個分期系統(tǒng)的準確度。更有學者認為：在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中第7版癌結(jié)節(jié)分期方法并不恰當，將癌結(jié)節(jié)納入轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計數(shù)形成的TNM分期評估預后的價值要優(yōu)于第7版TNM分期標準，且更簡化。

以上研究多為樣本量不大的單中心回顧性研究，說服力有限，目前也尚無其他更加簡單、合理的診斷標準和整合方法，因此，第8版TNM分期仍延續(xù)了第7版分期中癌結(jié)節(jié)的'N1c規(guī)則'，并未作任何修改。

小結(jié)目前，癌結(jié)節(jié)作為影響預后的重要危險因素，在胃癌中的作用逐漸受到重視，癌結(jié)節(jié)相關(guān)的研究也逐漸增多。而值得進一步探索的問題包括：癌結(jié)節(jié)命名和診斷標準的統(tǒng)一規(guī)范；癌結(jié)節(jié)的起源，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)外侵犯、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯等的關(guān)系；能否將癌結(jié)節(jié)狀態(tài)更加簡單、合理地納入新版TNM分期，以提高分期系統(tǒng)的準確性和可重復性；隨著術(shù)前化療（新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療）應用的增加，化療后癌結(jié)節(jié)狀態(tài)對預后的影響如何等。

利益沖突 利益沖突　所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻【略】