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“基因魔剪”協(xié)助多能干細胞“突圍”免疫排斥?。麼ature子刊

 潛艇r5qphyluho 2019-02-20

作者:moon

導(dǎo)  讀

一個是充滿希望的“種子細胞”,一個是當(dāng)今基因編輯領(lǐng)域的神兵利器“基因魔剪”,這兩者結(jié)合,將摩擦出怎樣的火花?又會發(fā)生怎樣的故事?且聽美國加州大學(xué)的科學(xué)家娓娓道來......

難以繞過的“天塹”

科學(xué)家經(jīng)常對外宣講多能干細胞的治療潛力,它可以成熟分化為任何組織,而在干細胞移植領(lǐng)域,急需解決的就是“免疫排斥問題”。

機體免疫系統(tǒng)是“剛正不阿、鐵面無私”的。它識別“異己”,保護身體免受傳染因子和其他入侵者的侵害。但這也意味著,移植的器官、組織或細胞被均視為一種“危險的入侵者”,它總是引起強烈的免疫反應(yīng),會導(dǎo)致移植排斥。當(dāng)發(fā)生這種情況時,醫(yī)學(xué)上的說法是“組織相容性不匹配”。雖然可以使用某些藥物,抑制機體免疫系統(tǒng)活性并減少免疫排斥。但這些免疫抑制劑降低了機體的免疫力,患者更容易感染和患癌癥。

跨越“天塹”并非一帆風(fēng)順

科學(xué)家曾經(jīng)認為排斥問題是通過誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs)解決的,這種干細胞是由完全成熟的細胞(如皮膚或脂肪細胞)產(chǎn)生的。如果將來自iPSCs的細胞移植到捐獻原始細胞的同一患者體內(nèi),那么機體免疫系統(tǒng)會認為移植的細胞是“自我”,并且不會發(fā)生免疫攻擊。

現(xiàn)實并非想象中那樣美好。iPSC的臨床應(yīng)用已證明是困難的。由于尚未了解的原因,許多患者的細胞不接受重新編程。此外,為每位患者生產(chǎn)iPSC既昂貴又耗時?!癷PSC技術(shù)存在許多問題,但最大的障礙是質(zhì)量控制和可重復(fù)性。我們不知道是什么讓一些細胞能夠重新編程,但大多數(shù)科學(xué)家認為它還不能可靠地完成,”Deuse說。 “因此,大多數(shù)個體化iPSC治療方法已被放棄。”

“一橋飛架南北,天塹變通途”

想必已經(jīng)猜到,這個“橋”就是前面提到的“基因魔剪”CRISPR。不過還有一個小幫手,就是下文提及的“CD47”。

研究者想知道,是否有可能通過創(chuàng)建一種“通用”iPSC來回避這些挑戰(zhàn),這樣,就可用于任何需要它們的患者。當(dāng)然,可能性是有的,就是使用“基因魔剪”CRISPR進行基因編輯。說干就干,終于,理想的種子開花結(jié)果。

主要研究者Hoffman博士在新論文(Hypoimmunogenic derivatives of induced pluripotent stem cells evade immune rejection in fully immunocompetent allogeneic recipients)中,描述了在改變?nèi)齻€基因的活動之后,iPSC在被移植到具有完全功能免疫系統(tǒng)的組織后能夠不引起免疫反應(yīng)!

首先,研究人員使用“基因魔剪”CRISPR刪除兩個基因,這兩個基因?qū)τ谥饕M織相容性復(fù)合體(MHC)I類和II類的蛋白質(zhì)家族的正常功能至關(guān)重要。 MHC蛋白質(zhì)位于幾乎所有細胞的表面,并顯示分子信號,幫助免疫系統(tǒng)分辨“入侵者”。缺少MHC基因的細胞不會出現(xiàn)這些信號,因此它們不會被識別為外來信號。

“長征”到這里并沒有結(jié)束,接下來的研究發(fā)現(xiàn),它雖然逃過了第一次“圍剿”,但是,卻招來了第二波“圍剿”——缺失MHC蛋白的細胞卻成為自然殺傷(NK)細胞的靶標(biāo)。所以研究人員不得不尋求外援。研究人員與加州大學(xué)洛杉磯分校微生物學(xué)和免疫學(xué)系主任Lewis Lanier教授以及激活和抑制NK細胞活性的信號專家Schrepfer合作,發(fā)現(xiàn)細胞表面蛋白CD47充當(dāng)“不要吃我”的信號,可逃避巨噬細胞的攻擊,當(dāng)然,它也能躲避NK細胞的攻擊。

研究人員相信,細胞表面蛋白CD47可能是完全關(guān)閉排斥反應(yīng)的關(guān)鍵所在。研究人員將CD47基因加載到一種病毒中,通過該病毒,傳遞給MHC蛋白缺失的小鼠和人體干細胞。當(dāng)研究人員將他們的三重工程小鼠干細胞移植到具有正常免疫系統(tǒng)的錯配小鼠時,他們沒有觀察到排斥反應(yīng)。然后,他們將類似工程化的人類干細胞移植到人源化小鼠(其免疫系統(tǒng)已被人體免疫系統(tǒng)的成分所取代,以模仿人體免疫力)體內(nèi),并再次觀察到?jīng)]有引起免疫排斥反應(yīng)。

“我們顯示當(dāng)主要組織相容性復(fù)合物(MHC)I類和II類基因失活并且CD47過表達時,小鼠和人iPSC都失去其免疫原性。這些低免疫原性iPSC保留其多能干細胞潛能和分化能力?!弊髡咴谖奶岬?。

不僅如此,研究人員從這些三重工程干細胞中衍生出各種類型的人類心臟細胞,并將它們再次移植到人源化小鼠體內(nèi)。干細胞衍生的心肌細胞能夠?qū)崿F(xiàn)長期存活,甚至開始形成基本的血管和心肌,這為修復(fù)衰竭心臟帶來了希望。

研究人員稱,這是第一次設(shè)計出可以普遍移植的細胞,并且可以在免疫功能正常的受體中存活而不會引起免疫反應(yīng)。這證明干細胞治療領(lǐng)域又有一個大的進步。該項新技術(shù)可以使更多的人受益,并且,它的生產(chǎn)成本遠低于任何個體化治療方法——只需要制造低免疫原性細胞細胞一次,留下的產(chǎn)品可以做到“通用移植”。

參考資料:

[1]CRISPR gene editing makes stem cells 'invisible' to immune system

[2]Hypoimmunogenic derivatives of induced pluripotent stem cells evade immune rejection in fully immunocompetent allogeneic recipients

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