一篇重要的新文章回顧了最近發(fā)現(xiàn)的腺苷A2A受體-多巴胺D2受體(A2AR-D2R)和腺苷A1受體-多巴胺D1受體(A1R-D1R)異構(gòu)體的特性，這兩種異構(gòu)體都是咖啡因的主要靶點(diǎn)，并討論了這些發(fā)現(xiàn)的治療意義。臨床前證據(jù)表明，咖啡因和選擇性A2AR拮抗劑可用于治療抑郁癥的動(dòng)機(jī)性癥狀以及注意力缺陷/多動(dòng)障礙的認(rèn)知和情感障礙。

此外，新的研究表明，調(diào)節(jié)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性的A1R-D1R異聚體，可作為A1R拮抗劑靶向治療脊髓損傷的靶點(diǎn)。發(fā)表在《咖啡因和腺苷研究雜志》（Journal of Caffeine and Adenosine Research）上的這項(xiàng)研究，對(duì)咖啡因和選擇性腺苷受體拮抗劑作為潛在的新的治療工具進(jìn)行了討論。

雖然抑郁癥通常被認(rèn)為涉及情緒癥狀，如悲傷和消極情緒，但重要的是抑郁癥的特點(diǎn)是動(dòng)機(jī)功能障礙，如冷漠或無能，精神運(yùn)動(dòng)遲緩，疲勞和普遍缺乏行為激活。這些抑郁癥的動(dòng)機(jī)癥狀會(huì)使人非常虛弱，而且很難治療。盡管選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）是抑郁癥最常用的治療藥物，并且對(duì)治療焦慮和情緒相關(guān)癥狀非常有用，但它們?cè)谥委焺?dòng)機(jī)功能障礙方面相對(duì)較差。此外，人類精神病理學(xué)的動(dòng)機(jī)障礙不僅限于抑郁癥，精神分裂癥和帕金森氏癥患者也表現(xiàn)出消極癥狀、無能和疲勞。由于所有這些原因，開發(fā)激活相關(guān)精神癥狀的動(dòng)物模型非常重要。

該領(lǐng)域的大量研究也集中在對(duì)腺苷作用的藥物上。將腺苷A2AR激動(dòng)劑CGS2168直接施用于小鼠伏隔核，可產(chǎn)生低效力的偏倚，并減少對(duì)杠桿按壓任務(wù)的努力。此外，A2AR拮抗劑如異四聯(lián)苯胺，MSX-3，MSX-4，和preladenant能夠逆轉(zhuǎn)由D2R拮抗劑，氟哌啶醇和依替必利和囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑丁苯那嗪引起的低努力偏倚。與A2AR拮抗作用相反，A1R的阻斷不會(huì)逆轉(zhuǎn)D1拮抗作用對(duì)D1R或D2R的影響。當(dāng)使用A2AR拮抗劑逆轉(zhuǎn)D2R拮抗劑的作用時(shí)，逆轉(zhuǎn)效果最大，這也與解剖學(xué)數(shù)據(jù)一致。

非選擇性腺苷拮抗劑，咖啡因和茶堿，也被證明在基于努力選擇的測試中發(fā)揮作用?？Х纫蚝筒鑹A逆轉(zhuǎn)了D2R拮抗對(duì)與努力相關(guān)選擇的影響，在沒有食物限制的大鼠中，咖啡因(5或10 mg/kg)增加了杠桿按壓輸出。綜上所述，這些研究表明作用于A2A受體的藥物，以及非選擇性腺苷拮抗劑，可能有助于治療抑郁癥患者的動(dòng)機(jī)障礙。

ADHD是兒童最常見的慢性精神疾病之一，全球兒童/青少年患病率估計(jì)為5.9-7.1％，成人患病率為1.2-7.3％。ADHD在很多情況下持續(xù)到成年，其發(fā)生與注意力缺陷，活動(dòng)過度和/或認(rèn)知沖動(dòng)有關(guān)。在ADHD中，對(duì)額皮質(zhì)多巴胺能神經(jīng)傳遞紊亂的主要作用是目前用精神興奮劑（更常見的是哌醋甲酯）進(jìn)行藥物治療的基礎(chǔ)。然而，近年來對(duì)腺苷受體對(duì)多巴胺神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)作用的認(rèn)識(shí)有所增加。有足夠的證據(jù)表明，腺苷受體是治療多巴胺神經(jīng)傳遞失調(diào)(包括ADHD)等多種疾病藥物開發(fā)的靶點(diǎn)。

許多研究表明，咖啡因治療改善了青少年和成人SHR(一種經(jīng)過驗(yàn)證的ADHD動(dòng)物模型)的記憶和注意力缺陷，并使多巴胺能功能正?；??？Х纫蚣毙灾委煾纳屏顺扇薙HR在不同行為模式下表現(xiàn)出的社會(huì)記憶、物體識(shí)別記憶、空間學(xué)習(xí)缺陷等。急性給予選擇性A2AR拮抗劑也能改善短期社會(huì)記憶，但選擇性A1R拮抗劑則不能。

重要的是，慢性咖啡因治療為SHR提供了長期的認(rèn)知益處。青春期長期服用咖啡因能夠提高成人SHR的短期識(shí)別能力，改善記憶和注意力缺陷，還能通過減少SHR的紋狀體和額葉皮質(zhì)中的多巴胺再攝取來使多巴胺能功能正?；?。這些結(jié)果符合A2AR介導(dǎo)的腺苷和TrkB介導(dǎo)的BDNF信號(hào)級(jí)聯(lián)之間充分證明的相互作用。

研究還調(diào)查了慢性咖啡因攝入和體育鍛煉對(duì)SHR情緒障礙的影響。結(jié)果表明，慢性咖啡因攝入和體育鍛煉對(duì)SHR具有顯著的獨(dú)立抗抑郁作用，且不改變快感缺乏癥樣行為。這些發(fā)現(xiàn)首次提供了，在ADHD動(dòng)物模型中觀察到的長期咖啡因攝入對(duì)情緒障礙有益的證據(jù)。對(duì)咖啡因與ADHD的臨床和臨床前研究的回顧強(qiáng)烈表明，我們可能需要重新考慮咖啡因在ADHD中可能的治療作用，并且需要進(jìn)行更好的對(duì)照研究（也包括控制A2AR基因多態(tài)性）。