文：Qiaoqiao 

對于腫瘤免疫療法，繼PD-1/PD-L1抗體、CAR-T技術(shù)為代表的免疫療法取得顛覆成果后，基于NK細(xì)胞的新型免疫療法紛至沓來。近日，Genentech(基因泰克)豪賭51億美元宣布和德國生物技術(shù)公司Affimed合作進(jìn)軍NK細(xì)胞免疫療法。

NK細(xì)胞免疫療法具體方法是：通過提取患者體內(nèi)不成熟的免疫細(xì)胞（采血），在實驗室中進(jìn)行活化培養(yǎng)，使其具有高效識別和殺滅腫瘤細(xì)胞的能力后，再回輸患者體內(nèi)。以此可以打破機(jī)體免疫耐受，激活和增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，具有治療和防治腫瘤的雙重功效。而且患者只需配合做采血和回輸血兩個步驟，無需住院。

NK細(xì)胞免疫機(jī)制

與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞屬于先天免疫系統(tǒng)，擁有一定的優(yōu)勢。

第一，它是人體與生俱來的免疫系統(tǒng)，絕對是走在最前方的戰(zhàn)士，幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都會優(yōu)先受到NK細(xì)胞的攻擊。第二，具有廣譜的抗腫瘤作用，不需要腫瘤特異性識別或者擴(kuò)增。啟動時間最快，而T細(xì)胞則需要經(jīng)過抗原提呈之后才能分清“敵我”。第三，情況反饋及時，一旦發(fā)現(xiàn)“敵情”，迅速“上報”并啟動整個免疫系統(tǒng)的免疫防御和免疫殺傷功能。

直觀了解一下超高清顯微鏡下的NK細(xì)胞攻擊并消滅癌細(xì)胞(如下圖）

'攻擊'

“瓦解”

'消滅'

因此它的抗癌能力可簡單分為直接殺傷（通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細(xì)胞）和間接殺傷（通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子扮演免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞角色，激活T細(xì)胞等的殺傷作用）。

NK細(xì)胞作為殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫武器，需要找到腫瘤細(xì)胞才能夠發(fā)揮作用。越來越多的證據(jù)表明，一些癌癥能夠演變出多種策略來逃避CD8+T細(xì)胞的識別。同樣的，NK細(xì)胞通常也會暈頭轉(zhuǎn)向找不到腫瘤細(xì)胞，狡猾的腫瘤也進(jìn)化出了逃避NK細(xì)胞監(jiān)視，損害NK細(xì)胞識別的機(jī)制。如腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的應(yīng)激蛋白是NK細(xì)胞的識別標(biāo)記，但腫瘤細(xì)胞會通過蛋白脫落躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，主要是MICA和MICB兩類蛋白。

(圖片來源Affimed)

因此為了阻止這種免疫逃逸，讓NK細(xì)胞能夠有效識別腫瘤，需要一種靶向MICA 和 MICB的抗體增加了癌細(xì)胞表面MICA 和MICB的水平。發(fā)表在Science上一篇題為“Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity”的論文稱設(shè)計了一種靶向MICA 和 MICB的抗體——mAb 7C6，并在肺癌和黑色素瘤小鼠實驗中取得了顯著成效。

此外，還需發(fā)掘更多同時與NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合的多特異性抗體。通過與NK細(xì)胞表面的特定抗原和腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合，將NK細(xì)胞招募到腫瘤細(xì)胞附近，從而促進(jìn)其殺傷作用。上文中所說的Affimed的癌癥免疫療法是通過CD16A受體激發(fā)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性潛力(ADCC)的，目前其明星候選產(chǎn)品AFM13已經(jīng)進(jìn)入了臨床II期開發(fā)。

用于腫瘤免疫治療的NK細(xì)胞策略主要包括：體外活化的自體或異體NK細(xì)胞治療；聯(lián)合NK細(xì)胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導(dǎo)抗體特異的細(xì)胞毒性；構(gòu)建CAR-NK細(xì)胞免疫療法等。

目前基于NK細(xì)胞的相關(guān)免疫療法已經(jīng)取得了一定的療效，如何提高NK細(xì)胞的有效性是今后的方向，進(jìn)而為腫瘤治療提供新策略，開啟抗癌新革命。值得肯定的是，先天免疫細(xì)胞在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用有巨大潛力！

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