重癥患者凝血功能異常較為普遍，而這些患者常需行有創(chuàng)操作。對于這些患者，臨床醫(yī)生希望能將其出血并發(fā)癥的風險減到最小。

所以，預防性輸注血小板和血漿較為常見。

這篇綜述，將探索這些觀點的本質(zhì)，以及多少證據(jù)支持這些觀點。我們將討論，如果一家醫(yī)院，其凝血功能化驗不能有效的預測出血風險，那操作相關(guān)的低出血風險的管理會較為復雜。

這篇文章也對預防性輸注血小板和血漿的作用以及如何糾正藥物導致的凝血障礙都進行了回顧。

需要新的策略來優(yōu)化循證醫(yī)學，包括：新的方法學或者應(yīng)用臨床評分系統(tǒng)。

危重病定義的性質(zhì)，本就彰顯了其預后差的風險較大，比如：出血、血栓形成。

實際上，出血和促凝，兩種狀態(tài)并不互相排斥，并且，還會發(fā)生出血和血栓形成同時存在的復雜的凝血模式。任何減少出血風險的干預措施都需適當?shù)臋?quán)衡其治療相關(guān)風險。

上文提到的輸血，同樣會發(fā)生不良事件，如:容量過負荷，輸血相關(guān)的急性肺損傷，輸血傳播的感染。

操作前輸注血小板和血漿非常普遍，可以總結(jié)為以下幾種觀點：

1. 患者異常的化驗結(jié)果，會導致操作后出血風險高。

2. 化驗檢查結(jié)果預測出血風險。

3. 輸注血小板、血漿可以降低出血風險。

4. 輸血的益處多于其帶來的風險。

這些觀點，在臨床指南和推薦意見里面不同程度的存在著，這可能會促進特定的化驗指標，作為預防性輸血的閾值，即使支持輸血的證據(jù)并不充足。

實例為證

2009年，在英國的一項調(diào)查研究中，將兩種病人情景提供給2700名國家重癥監(jiān)護專業(yè)協(xié)會成員。

一種是：沒有出血的凝血障礙的膿毒癥患者；

另一種是：沒有出血的肝硬化合并凝血障礙的重癥患者。

對進行中心靜脈置管前，是否需要預防性輸注新鮮冰凍血漿，進行意見征集。

情景一：

52%的受訪者表示，如果患者沒有出血或者不需要操作的話，他們不會常規(guī)輸注新鮮冰凍血漿，或者采取某些干預措施。

但當計劃置入中心靜脈導管的時候，僅有9%的受訪者表示不進行處理（P＜0.01）。在受試者中，根據(jù)INR值選擇是否輸血，其閾值范圍變化很廣，大部分人選擇INR值在2.0到2.4之間。

對于情景二：

結(jié)果類似。80%的受試者表示：在腰椎穿刺、硬膜外置管、顱內(nèi)壓監(jiān)測、氣管切開術(shù)前，會常規(guī)處理凝血功能障礙；54%的受試者表示：在置入胸腔引流管前，也會做出相應(yīng)處理。這些回答表明，大家基本都支持預防性輸血治療。

這篇文章中，我們將闡述重癥患者凝血障礙的識別和管理。

我們將會涉及：化驗檢查識別出血風險增加的能力，有創(chuàng)操作的出血風險和發(fā)生率，以及支持干預能夠改善出血風險的證據(jù)。我們將會總結(jié)研究中突出的問題。

凝血障礙的定義是：血液凝固能力受損的狀態(tài)。定義可能有不同的含義：體外凝血功能受損VS體內(nèi)凝血功能受損。

在臨床實踐中，經(jīng)常應(yīng)用“凝血紊亂”“凝血障礙”等詞來描述患者異常的傳統(tǒng)化驗結(jié)果，常用的是：血小板計數(shù)，APTT，PT，INR。

重癥患者中，凝血功能異常較為普遍。在前瞻性多中心研究中（ISOC-1），入住英國綜合重癥監(jiān)護室治療的患者中，30%的患者INR延長（延長的INR定義為：INR＞1.5）。

大部分INR僅輕度異常（1.5-2.6）且持續(xù)時間短暫，將近70%的高INR值在1.6-2.5之間。

對于膿毒癥、高齡、婦女、高APCHII評分、慢性肝臟疾病、透析依賴性腎衰竭等患者，其INR延長的可能性更大。

住ICU治療期間，中度血小板減少（＜50 X 10⁹/L）很常見，大概占5%-20%。目前來自牛津大學醫(yī)院NHS信托基金的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示（未發(fā)布），19%的入住ICU的患者，血小板計數(shù)最低值＜100 X 10⁹/L。

血小板計數(shù)和凝血監(jiān)測預測出血風險的局限性

對于有出血史或者懷疑遺傳疾病的患者，APTT和PT可對凝血因子缺乏進行篩查。

導致PT和APTT異常的因素眾多，但可能和出血風險不相關(guān)，包括凝血因子的水平的變化，或者作為急性期反應(yīng)的一部分；

例如，凝血因子VIII增加，能縮短APTT。凝血的效果，也和對不同凝血因子減少程度的敏感性相關(guān)。

例如，XII和IX輕微減少，APTT則明顯延長，而PT對多種促凝因子的輕度度缺乏均敏感，這在臨床實踐中常見，其臨床意義值得懷疑。

總體來說，他們在預測操作相關(guān)的出血風險時的臨床意義，存在局限性，當然，在重癥患者中這種異常范圍常見（INR 1.5-2.0）。

一些醫(yī)生，以某個INR數(shù)值，作為輸注血液制品的閾值。典型的是大于正常值的1.5倍。

INR以PT為基礎(chǔ)，可用于監(jiān)測維生素K拮抗劑的治療。在肝臟疾病的患者中，INR超過1.3-1.9的范圍，其平均因子水平從31%到65%（因子II），40%至70%（因子V），22%到60%（因子VII）。

在重癥患者中,INR值在1.5到2.2波動，其凝血因子水平的范圍相似。所有的這些凝血因子水平，與充足的凝血因子濃度相一致，可在多種臨床情況下利于止血。

因此，對規(guī)律服用維生素K拮抗劑的患者可監(jiān)測INR，但對重癥患者出血風險的評估，此方法并沒有得到驗證。

單獨的血小板計數(shù)，在預測血液病患者出血風險方面存在局限性，在血液病患者中，很多關(guān)于血小板的臨床研究已經(jīng)得以實施。

Friedmann等人，報道了大量關(guān)于血小板減少患者的回顧性研究，并沒有發(fā)現(xiàn)在第一次或最低血小板計數(shù)和嚴重出血風險之間存在關(guān)系。

PLADO研究，是一個隨機對照試驗，其患者接受干細胞移植或者接受化療，隨機分為輸注血小板低(1.1X10¹¹/m²)、中(2.2X10¹¹/m²) 、高(4.4X10¹¹/m²)劑量組，當監(jiān)測血小板計數(shù)≤10X10⁹/L時，進行輸注，顯示出相似的結(jié)論：晨起血小板計數(shù)和出血之間關(guān)系不大。

血小板減少癥容易識別，和死亡率相關(guān)，和危重患者住院時間相關(guān)，但是在不同的血小板閾值下，關(guān)于出血風險高低的數(shù)據(jù)較少。

重癥患者血小板減少因素眾多，其病理生理過程能夠反應(yīng)血小板的改變，消耗/利用，淤積在脾臟和肝臟。

出血風險增加，可能是由并發(fā)癥、膿毒癥、炎癥反應(yīng)、腎衰、肝衰、應(yīng)用多種藥物等復合因素導致。

血小板消耗增加可能和彌散性血管內(nèi)凝血相關(guān)或不相關(guān)。重癥患者的病情可能會導致血小板功能障礙，并不僅僅表現(xiàn)為血小板數(shù)目的變化。

血小板功能障礙，可能是出血的主要因素，無論是否其計數(shù)＞50X10⁹/L，但在常規(guī)治療過程中并不能評估血小板功能。

總之，在指南中，單獨將血小板計數(shù)，作為重癥患者接受有創(chuàng)操作出血風險的參考指標，存在局限性。

血栓彈力試驗

傳統(tǒng)化驗存在局限性，但人們對其他評估凝血功能的方法或整體的評估仍很感興趣。

血栓彈性描記圖（TEG）或血栓彈力圖評估整個血栓形成的過程、凝狀的堅固性、溶解狀態(tài)。因此可以提供體外凝血狀態(tài)的監(jiān)測。

對于沒有活動性出血的重癥患者，可觀察其低凝狀態(tài)和高凝狀態(tài)。對膿毒癥患者中能觀察到，纖維蛋白原功能低下和血栓形成的最大幅度以及出血的進展之間存在著聯(lián)系。

除此之外，根據(jù)血栓彈力圖的變量（凝血時間，角度，最大幅度）提示的低凝狀態(tài)，也會顯示出血風險增加。

然而，高質(zhì)量的研究顯示，在操作相關(guān)出血的重癥患者中，應(yīng)用彈力試驗評估出血風險能力欠佳。已有報道稱，對心外科術(shù)后及創(chuàng)傷后的患者來說，在指導輸血治療方面，應(yīng)用血栓彈力圖比標準化驗更加有利。

但在ICU中預測出血，其閾值尚未界定。根據(jù)研究，應(yīng)用彈力試驗來界定創(chuàng)傷、肝硬化患者的出血風險，但經(jīng)廠家提供的參考值很少應(yīng)用于ICU。

因此，對于ICU患者來說，需要進一步規(guī)范并且評估CUTOFF值來指導預防性輸血。在一項研究中，應(yīng)用血栓彈力圖指導肝硬化患者凝血功能異常的糾正，結(jié)果減少了其血液制品的輸注，并且沒有增加操作相關(guān)的出血并發(fā)癥。

在這個階段，并不支持常規(guī)應(yīng)用彈力試驗來預測操作相關(guān)的出血并發(fā)癥。

預防性輸血的實施

多種調(diào)查顯示，操作前預防性輸注新鮮冰凍血漿（FFP）和血小板在重癥醫(yī)師中十分普遍。

在英國，15%PT延長的重癥患者，操作前都預防性輸注FFP。荷蘭的一些年代較久遠的研究顯示結(jié)果相似。

在針對重癥醫(yī)師的情景調(diào)查研究中，大部分表示，在ICU進行操作前（置入中心靜脈導管、胸腔引流管、氣管切開術(shù)），會預防性糾正INR。

最近的一項針對兒科ICU醫(yī)師的國際統(tǒng)計顯示，預防性應(yīng)用新鮮冰凍血漿仍然十分普遍，約占2/3的受試者，并且輸注原因是凝血功能化驗異常。

血小板減少的重癥患者中，2/3的輸注血小板為預防性輸注。

在2006年的研究中，為預防操作相關(guān)出血而開始預防性輸注血小板的閾值是46 X 10⁹/L。

最近荷蘭的一項研究顯示，置入CVC之前，重癥醫(yī)師決定預防性輸注血小板的閾值是20 X 10⁹/L，表明隨著臨床的實踐，輸注血小板的閾值已經(jīng)下降。

僅有2%的被調(diào)查醫(yī)師對應(yīng)用單一的血小板抑制的患者進行劑預防性輸注血小板，17%的醫(yī)生對連用兩種血小板抑制劑的患者進行預防性輸注。

目前指南推薦，進行有創(chuàng)操作前，血小板計數(shù)應(yīng)大于（20-100 ）X 10⁹/L，但對這項推薦并沒有高質(zhì)量證據(jù)支持。

中心靜脈導管

重癥患者置入中心靜脈導管，其中3%-30%的操作存在輕度出血風險（滲血和皮膚血腫），而這個數(shù)據(jù)根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗，置管的部位，是否超聲引導而有所差異。

需要進行處理的大出血非常少見，大約0-0.2%。重癥兒童患者的研究顯示發(fā)生率相似。

操作前INR＞1.5不增加中心靜脈置管的出血風險。最近的British Society Haematology 指南中，有17個觀察性研究記錄了血小板減少患者置入中心靜脈導管后的出血情況，指南對這幾個研究進行了確認。

在這些研究匯中，8050名患者中僅有1例嚴重出血（血紅蛋白下降大于1.5g/L）。

一項回顧性研究顯示，血小板減少的血液病患者的置入中心靜脈導管，其輕度出血（滲血和血腫）風險約為30%，和血小板計數(shù)在（20-150 ）X 10⁹/L之間的類似。

應(yīng)用多變量分析，歸因于延長的PT，置管部位和臨床出血風險因素，最終發(fā)現(xiàn)，病人血小板計數(shù)大于20 X 10⁹/L，輕度出血風險增加（OR 2.88；95%CI 1.23-6.75；P=0.015）。

研究中沒有大出血的報道。在另一系列血小板減少患者中，置入隧道式中心靜脈導管，通過簡單按壓置管部位，出血得到了有效的控制。

在小的系列研究中，延長的INR和低血小板計數(shù)同時存在，并沒有增加中心靜脈導管置入后的出血風險。

胸腔引流管/胸腔穿刺術(shù)

置入胸腔引流管的患者，輕微出血的風險約占2.6%，嚴重出血占0.2%。

在一項研究中，由經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師置入胸腔引流管，患者INR大于1.5或低血小板計數(shù)（＜50 X 10⁹/L），或者兩者情況均存在，并沒有發(fā)現(xiàn)會增加出血風險。

一項針對130名接受胸腔穿刺術(shù)的患者的單中心研究顯示，未糾正的升高的INR，血小板減少癥，或應(yīng)用抗凝藥如：華法林、肝素、氯吡格雷，并沒有發(fā)生嚴重出血的并發(fā)癥。

在一項209名胸腔引流管患者的回顧性研究中，延長的PT 和APTT與正常的相比，出血風險沒有變化。

在另一項關(guān)于惡性血液病患者的回顧性研究中顯示，這些患者置入胸腔引流管，延長的PT和APTT并沒有增加出血風險。

經(jīng)皮氣管切開術(shù)

一項單中心的回顧性研究顯示，581名經(jīng)皮氣切患者，輕度出血風險約占4%，重度出血風險（需要外科干預）約占0.3%。

在一項小的回顧性研究中，血小板計數(shù)小于50 X 10⁹/L的重癥患者，經(jīng)皮氣切的大出血風險（需輸血）約占2%。

在一項小的隊列研究中，患者罹患肝臟疾病，氣切的總體出血風險占2.6%。凝血功能異?；颊撸↖NR延長，低血小板計數(shù)）和正?；颊呦啾?，并沒有差異。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)操作

置入顱內(nèi)壓監(jiān)測裝置的出血風險在0-20%之間。

在一項157名接受顱內(nèi)壓監(jiān)測的患者的回顧性研究中，正常INR與延長的INR相比出血風險無差異。置入腦室引流管的出血風險范圍在0-41%。

在一項回顧性研究中，就出血概率而言，INR達到1.6是可以接受的。

一項5223名急性淋巴細胞白血病的兒童腰椎穿刺的觀察性研究顯示，盡管941例操作是在血小板低于50 X 10⁹/L進行的，但并沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。只有29例是在血小板小于10 X 10⁹/L的情況下進行的。

中心靜脈導管

在一項針對INR增高（1.5-3.0）的重癥患者的研究中，操作前以15ml/kg的劑量輸注新鮮冰凍血漿，不能影響出血并發(fā)癥的發(fā)生（n=58）。

然而這項試驗由于招募患者緩慢而被迫停止。進一步分析這種劑量的新鮮冰凍血漿對凝血平衡的影響，結(jié)果顯示并不能說明新鮮冰凍血漿有止血效果，并且無論是否存在輕度出血，凝血指標沒有差異。

沒有完全的隨機對照試驗表示，在置入中心靜脈導管前需要糾正血小板減少。

一些關(guān)于中心靜脈置管并發(fā)癥的綜述報道稱：超聲引導可以減少并發(fā)癥的發(fā)生率。

目前，一項隨機試驗將研究在血小板計數(shù)小于10-50 X 10⁹/L且不輸注血小板的情況下,由訓練有素的臨床醫(yī)師，在超聲引導下置入中心靜脈導管的出血并發(fā)癥的多少。

胸腔引流管/胸腔穿刺術(shù)

沒有隨機對照試驗指出，對于凝血功能異常的重癥患者，置入胸腔引流管前，需要預防性輸血。

一個大型單中心的回顧性研究評估了1009名在超聲引導下行胸腔穿刺術(shù)的患者，其中患者的INR＞1.6或血小板計數(shù)小于50 X 10⁹/L，結(jié)果顯示，輸注血小板和新鮮冰凍血漿不能改善出血并發(fā)癥的風險。

關(guān)于胸部操作的重癥患者的研究比較少，在之前提到的隨機輸注新鮮冰凍血漿試驗中，19名患者置入了胸腔引流管，其中11名患者預防性輸注了新鮮冰凍血漿，8名患者沒有輸注。一名未接受新鮮冰凍血漿輸注的患者，在超聲引導下置入胸膜導管后，發(fā)生了嚴重出血（血胸）。

經(jīng)皮氣管切開術(shù)

一項隨機對照試驗（n=72），納入患者存在輕度凝血異常（PT 14.7-20.0秒/血小板計數(shù)40-100 X10⁹/L/阿司匹林），是否輸注血漿/血小板，對兩組失血無影響。

然而，這項試驗因招募患者數(shù)目不足而提前結(jié)束。在一項隨機對照試驗中，操作前預防性輸注新鮮冰凍血漿，10名患者接受經(jīng)皮氣管切開術(shù)，每組各5名患者，沒有發(fā)現(xiàn)術(shù)后出血有統(tǒng)計學差異。

需指出的是，經(jīng)皮氣切和手術(shù)氣切兩種技術(shù)相比，大出血發(fā)生情況無差異。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)操作

兩個小的觀察性研究（n=157，n=,19）顯示，對INR增加的患者，預防性輸注新鮮冰凍血漿效果欠佳。

人們普遍認為，異常凝血功能反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)出血風險增加，所以CNS操作不可能成為前瞻隨機對照試驗的主題。

需指出的是，關(guān)于CNS操作的安全的INR或APTT閾值并沒有確立。

在一項大型觀察性研究中，針對兒科血液病患者，進行了超過5000例的腰椎穿刺，在低血小板計數(shù)的（10-50 X 10⁹/L）的患者中，并發(fā)癥的發(fā)生率并不高。

也沒有隨機對照試驗指出，行腰椎穿刺或置入硬膜外導管時，需輸注血小板的安全閾值。

綜合考慮，沒有證據(jù)表明，常見的有創(chuàng)操作需要預防性輸注新鮮冰凍血漿。

預防性輸注新鮮冰凍血漿會縮短延長的INR,但并不明確和降低出血風險有何關(guān)系。

所以，對凝血功能障礙的重癥患者，輸注15ml/kg劑量的血漿不能改變促凝狀態(tài)下的凝血平衡。因為常規(guī)有創(chuàng)操作后發(fā)生嚴重出血的概率較低，尤其是由經(jīng)驗豐富的臨床大夫在超聲引導下操作的時候。

常規(guī)應(yīng)用FFP來改善出血風險可能并不能獲益。除此之外，F(xiàn)FP輸注存在風險。

例如：一項對ICU患者輸注FFP的單中心回顧性隊列研究，Dara等人確認住ICU期間INR≥1.5的患者，并評估亞組中沒有活動性出血患者應(yīng)用FFP的效果。

除了FFP輸注實踐中的變化外，作者觀察到，接受FFP的患者出血率與對照組相似，但是輸注48h后，急性肺損傷的發(fā)生率偏高。

重癥患者，一些存在炎癥反應(yīng)，在接受大量血液制品后，可能更易于發(fā)生急性肺損傷，雖然，將這情況與其他并發(fā)癥（如容量過負荷）進行區(qū)分并不容易。

雖然這些發(fā)現(xiàn)并不能證明存在因果關(guān)系，但鑒于其能對患者造成損害，所以需要再次強調(diào)對不合理應(yīng)用FFP關(guān)注的必要性。

雖然證據(jù)質(zhì)量并不高，并且都是基于觀察性數(shù)據(jù)，但類似的結(jié)論適用于血小板減少癥的患者。

對于中心靜脈置管，血小板計數(shù)小于20X10⁹/L出血風險會增加。對于可以緩和出血風險的其他干預措施以及血小板閾值，尚沒有研究進行分析。

藥物導致的凝血功能障礙

與患者單純的輕度或中度凝血功能異常不同，應(yīng)用抗血小板藥物和抗凝藥物會增加出血風險。

在接受選擇性有創(chuàng)操作的病人中，會暫停這些藥物的應(yīng)用，醫(yī)生認為停用了這些藥物可以減少出血風險。

但是藥效完全消失的時間很長，而ICU患者一般需要緊急行有創(chuàng)操作，臨床醫(yī)生會面臨選擇：對抗凝患者直接進行操作或者通過某些拮抗劑來扭轉(zhuǎn)凝血功能障礙。以上兩種情況都與缺乏大量的相關(guān)知識有關(guān)。

一方面，對ICU中心靜脈置管、胸腔引流管等有創(chuàng)操作來說，殘余的抗凝功能到何種程度可以接受并不明確。

另一方面，應(yīng)用干預措施扭轉(zhuǎn)抗凝效果或者應(yīng)用拮抗抗血小板藥物，還沒有在隨機對照試驗中進行測試，暫時沒有臨床結(jié)果。大部分數(shù)據(jù)都是基于觀察替代指標，最常見的是觀察對凝血參數(shù)的影響。

抗血小板藥物

很好的證據(jù)表明，應(yīng)用阿司匹林治療的患者，有創(chuàng)操作是安全的，在一項非心臟手術(shù)的10000名患者的研究中，圍手術(shù)期應(yīng)用阿司匹林，增加了23%的嚴重出血的相對風險，但是絕對風險增加了0.8%，其他包括死亡在內(nèi)的圍手術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率相似。

阿司匹林也和ADP/P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）聯(lián)合應(yīng)用。

冠脈旁路移植術(shù)前5天應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療，會增加50%的出血風險。

指南建議，聯(lián)合應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物時應(yīng)避免行擇期手術(shù)。

相似的是，歐洲麻醉指南，推薦，停用ADP受體拮抗劑后至少5-7天，才能進行神經(jīng)軸穿刺，盡管這條推薦意見是基于病例報道和病理生理過程的推理。

雙聯(lián)抗血小板治療的重癥患者，經(jīng)?？紤]輸注血小板來拮抗，盡管這種方法的安全性和有效性尚待證明。

然而，和這個討論相關(guān)的是最近一項針對自發(fā)性顱內(nèi)出血患者的研究，這個前瞻隨機對照試驗，招募服用抗血小板藥物的顱內(nèi)出血患者，主要觀察結(jié)果是存活和神經(jīng)恢復。

最終190名患者，隨機分配至輸注血小板組（拮抗藥物效果），和標準治療組。研究顯示，3個月的時候，輸注血小板組的神經(jīng)預后差，且死亡風險是對照組的2倍，輸注血小板預后差的原因并不清楚。

預后差可能和血腫范圍擴大相關(guān)，自相矛盾的是，輸注血小板是為了減少其血腫范圍。對于服用抗血小板藥物治療的顱內(nèi)出血的患者，臨床醫(yī)師需要對預防性輸注血小板分外謹慎。

有人可能會爭論，將這個實驗中自發(fā)性出血患者的證據(jù)，用于推測非出血的需有創(chuàng)操作的ICU患者，是否可靠，但是這項研究可以質(zhì)疑輸注血小板逆轉(zhuǎn)抗血小板藥物的能力。

某種藥物也許作為替代預防性輸注血小板的選擇，去氨加壓素是根據(jù)垂體后葉素合成，可以刺激凝血因子VIII和血友病因子的釋放，可有效治療輕度A型血友病患者和1型血管性血友病患者的出血并發(fā)癥。

增加的血管性血友病因子，可以改善初期止血，并且根據(jù)血小板功能檢測結(jié)果顯示，還可以抵消抗血小板藥物的作用。

但是，針對服用抗血小板藥物的患者應(yīng)用去氨加壓素能否獲益并不明確，并且對于存在動脈粥樣硬化風險因素的患者，會發(fā)生動脈閉塞。

目前英國正在進行一項研究，目的是探索在需要有創(chuàng)操作的血小板減少的患者中，應(yīng)用去氨加壓素能發(fā)揮什么作用。

拮抗普通肝素和低分子肝素

諸如中心靜脈置管、胸腔置管、經(jīng)皮氣切等有創(chuàng)操作，可在應(yīng)用低分子肝素預防劑量的ICU患者中實施，出血風險較低。

對于神經(jīng)軸穿刺，歐洲指南謹慎的推薦:

預防性應(yīng)用低分子肝素后的12小時內(nèi)禁止穿刺，因為12小時后抗凝血因子X的作用可忽略不計。

應(yīng)用治療劑量的低分子肝素的患者，在性擇期手術(shù)時，如果術(shù)前12h停用，則不增加出血風險。

然而，研究評估了殘余的抗凝血因子X的活性顯示，術(shù)前12小時接受最后一劑低分子肝素的患者中，90%的患者，手術(shù)時可檢測到的抗凝活性，其中34%的患者仍然存在治療活性。

雖然再一次顯示出，在有創(chuàng)操作期間，缺乏可接受的殘余抗凝活性的相關(guān)知識，指南建議，對于擇期手術(shù)，可將時間間隔延長至24小時，神經(jīng)穿刺同理。

應(yīng)用普通肝素治療的患者，根據(jù)其清除半衰期，術(shù)前4-6小時停用肝素即可。對于ICU有創(chuàng)操作來說，是否縮短肝素停用時間尚不明確。

魚精蛋白能夠不可逆的結(jié)合肝素，可以引起肝素-抗凝血酶復合體的分離，魚精蛋白可完全中和普通肝素的抗凝血因子Xa的活性；

但是只能部分逆轉(zhuǎn)低分子肝素的作用，根據(jù)低分子肝素表面硫酸鹽的電荷密度的不同，50%-80%的抗凝血因子Xa活性被中和。

雖然魚精蛋白的中和效果得到很好的了解，但還沒有研究探索，有創(chuàng)操作前，預防性逆轉(zhuǎn)肝素作用能否帶來益處。

但是，魚精蛋白不能中和達那肝素和黃達肝葵鈉的抗凝血因子Xa的活性。魚精蛋白的主要副作用是過敏反應(yīng)，對呼吸的影響，以及心血管的影響：如低血壓和心動過緩。

冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率約10%。

拮抗口服抗凝藥物

盡管門診患者口服抗凝藥物應(yīng)用普遍，但在重癥患者中應(yīng)用并不頻繁。這些藥物包括維生素K拮抗劑和新型口服抗凝劑。

ICU患者的一大挑戰(zhàn)是，普遍應(yīng)用抗生素，且抗生素與腸菌群產(chǎn)生的維生素K存在相互作用，導致INR水平的波動。

維生素K拮抗劑(VKAs)的作用能被維生素K拮抗，使INR值24h內(nèi)達到正常化，靜脈輸注效果更快。

凝血酶原復合物（PCC）富含維生素K依賴的凝血因子，對于危及生命的出血患者，或者需要緊急有創(chuàng)操作的患者，可立即拮抗VAKs。

在一項202名患者的隨機對照試驗中，針對緊急逆轉(zhuǎn)VKAs的效果，將PCC與血漿進行對比。

雖然PCC使INR恢復正常的速率較血漿快（PCC幾乎是立刻，血漿需24h），但兩種方法止血效果相似，這再次說明，凝血指標的正?；荒艽砀纳祁A后。

直接口服的抗凝藥可分為，直接凝血因子Xa拮抗劑（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班），和直接的凝血酶抑制劑（達比加群），這些藥物與維生素K拮抗劑相比，顯示出有利的風險/收益，越來越多的的人將其作為治療心房纖顫、靜脈血栓栓塞的首選藥物。

對于維生素K拮抗劑，需要超過24h藥效才能消退，導致其在ICU中應(yīng)用不切實際。

和不同類型PT/APTT藥物的應(yīng)用相似，在新型直接口服抗凝藥物中，PT和APTT的敏感性并不相同，也沒有監(jiān)測可以提供藥物的可靠濃度。

盡管存在更具體的試驗?zāi)芰炕疍OAC血藥濃度（為達比加群校準稀釋凝血酶時間和為凝血因子Xa抑制劑校準抗凝血因子Xa活性），但這些監(jiān)測不能立刻獲得，合適的血漿目標濃度并未確定。

Idarucizumab是抗體片段，能夠結(jié)合并且清除達比加群，因此被批準作為急診室的拮抗劑。相似的是，andexanet alfa 目前作為凝血因子Xa抑制劑的拮抗劑，如低分子肝素和黃達肝葵鈉。

雖然andexanet alfa能立即拮抗凝血因子Xa抑制劑的效果，但也沒有證據(jù)表明其可以改善預后。

讓臨床醫(yī)師和研究人員進退兩難的是，重癥患者行有創(chuàng)操作時減少出血風險的策略，是基于測量血小板計數(shù)和PT/INR制定的。

盡管，這并不包含所有相關(guān)的患者以及操作相關(guān)的出血風險，但在繁忙的重癥監(jiān)護室臨床實踐中，以此對操作前預防性輸血閾值進行界定，實施方便。

然而，一些患者也許不能從預防性輸注血小板和血漿中獲益，另一些患者即使不預防性輸注血小板和血漿也可能不出血。

出血風險可能不會發(fā)生很大的變化，例如，血小板計數(shù)低于某個數(shù)值，INR值超過某個閾值。

因此，根據(jù)實驗室化驗結(jié)果進行預防性輸血經(jīng)常效果欠佳。隨著對重癥患者輸血相關(guān)的發(fā)病率和死亡率認識的加深，可能進一步導致不利的風險利益平衡。

進一步來講，我們需要更好的方法評估有創(chuàng)操作后的出血風險。除了實驗室檢查，基于logistic回歸的加權(quán)算法模型組成的臨床因素，包括：肝臟功能，腎臟損傷，藥物情況，營養(yǎng)狀態(tài)，炎癥程度，超聲的應(yīng)用，個人操作的經(jīng)驗水平等，也許能夠改善風險評估。

綜合這些因素，可以對ICU患者進行有創(chuàng)操作出血風險的評估。應(yīng)用一個可靠有效的風險評分來預測操作相關(guān)出血，可能會促進目前的臨床工作的實施。

關(guān)于其處理，未來需要隨機對照試驗來評估預防性輸注血漿的作用，為獲得強有力的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)需要大量的病人，也可能因為這樣那樣的挑戰(zhàn)而不能實施。也需要開發(fā)可替代的和創(chuàng)新的方法研究設(shè)計。

重癥患者中輸注FFP沒有改變凝血平衡，使凝血功能向著促凝的方向發(fā)展。對于輕中度延長的INR患者和需低操作風險的患者，很難判斷他們是否需要以標準劑量常規(guī)預防性輸注FFP。

同樣的考慮適用于非出血患者中預防性血小板的輸注，目前沒有高質(zhì)量證據(jù)表明，哪種血小板計數(shù)是增加操作相關(guān)出血風險的閾值。

需要進一步的研究來評估預防性輸注血小板降低ICU患者出血風險的必要性。