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惡性腦膠質(zhì)瘤真相揭開(kāi)!T細(xì)胞都被鎖住了!|Nature子刊

 好大水 2018-08-15
作者:Ruthy,Zoe

導(dǎo)  讀


對(duì)腦膠質(zhì)瘤,我們始終談之色變。腦膠質(zhì)瘤是一種頑固的惡性腫瘤,除極少數(shù)低級(jí)別膠質(zhì)瘤可以實(shí)現(xiàn)手術(shù)根治性全切除以外,絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤都是不可治愈的,而且,有數(shù)據(jù)顯示,惡性膠質(zhì)瘤已躍居34歲以下腫瘤死亡原因的第二位。腦膠質(zhì)瘤惡性程度為何如此之高,為何總是一發(fā)不可收拾?當(dāng)膠質(zhì)瘤來(lái)臨時(shí),我們的免疫系統(tǒng)哪去了?近日,著名學(xué)術(shù)期刊《Nature Medicine》上發(fā)表的一篇文獻(xiàn)指出,腦膠質(zhì)瘤之所以如此駭人聽(tīng)聞,全是因?yàn)橹匾拿庖呒?xì)胞—T細(xì)胞被鎖在了骨髓!因而只能任由腫瘤進(jìn)展,直至病人死亡!



什么?膠質(zhì)瘤不是在腦部發(fā)生嗎?它如何將T細(xì)胞鎖在了骨髓?在解釋前得先說(shuō)說(shuō)腦膠質(zhì)瘤跟免疫系統(tǒng)的那些事。膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的生物學(xué)特性決定了它沒(méi)有良性和惡性之分,其絕大多數(shù)為中、重度惡性膠質(zhì)瘤,因此,腦膠質(zhì)瘤總伴隨惡性腫瘤的經(jīng)典表現(xiàn)—易感染似乎不足為奇。


一般情況下,惡性腫瘤易發(fā)生感染往往是因?yàn)橛盟幓蚰[瘤進(jìn)展導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)崩潰,由于血腦屏障的存在,膠質(zhì)瘤藥物療法一直面臨藥物難以到達(dá)病發(fā)灶所致的療效不佳問(wèn)題,應(yīng)該不是藥物搞的鬼,所以,研究人員認(rèn)為應(yīng)該是腫瘤本身對(duì)免疫系統(tǒng)“做了什么”。

 

腦膠質(zhì)瘤循環(huán)T細(xì)胞大量減少


想知道膠質(zhì)瘤對(duì)免疫系統(tǒng)做了什么,還得先了解一下中樞神經(jīng)的免疫系統(tǒng)。我們知道,大腦長(zhǎng)期擁有“免疫特權(quán)”,神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)外來(lái)病原體和組織有一定的容忍度,其有一套適合自身的溫和免疫系統(tǒng),而近期有研究發(fā)現(xiàn)了腦膜淋巴管的存在,證明了該免疫系統(tǒng)的重要免疫細(xì)胞—T細(xì)胞是來(lái)自頸深淋巴結(jié)。


此次研究人員發(fā)現(xiàn),腦膠質(zhì)瘤患者頸深淋巴結(jié)內(nèi)的T細(xì)胞所剩無(wú)幾!腦膜淋巴管內(nèi)幾乎找不到T細(xì)胞!更有甚者,這些患者的全身的循環(huán)T細(xì)胞不足正常人的1/3!那么,這些T細(xì)胞哪去了?

 

腦膠質(zhì)瘤患者骨髓中T細(xì)胞聚集


研究人員并未發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤對(duì)T細(xì)胞有裂解作用,也就是說(shuō),這些“消失”的T細(xì)胞應(yīng)該還藏在機(jī)體的某個(gè)地方。研究人員分析腦膠質(zhì)瘤患者的骨髓后發(fā)現(xiàn),骨髓與血液的T細(xì)胞比率高達(dá)20:1!簡(jiǎn)而言之,全身循環(huán)丟失的T細(xì)胞全跑到骨髓了!

 

我們知道,骨髓是幼稚T細(xì)胞的“原產(chǎn)地”,那么,腦膠質(zhì)瘤患者骨髓中極高的T細(xì)胞含量會(huì)不會(huì)是其自己產(chǎn)生的幼稚T細(xì)胞而非從循環(huán)系統(tǒng)“綁架”回來(lái)的呢?


研究人員對(duì)正常小鼠循環(huán)系統(tǒng)中的T細(xì)胞進(jìn)行了特殊標(biāo)記,在誘導(dǎo)其發(fā)生腦膠質(zhì)瘤后分析骨髓,發(fā)現(xiàn)骨髓中高含量的T細(xì)胞絕大多數(shù)皆為標(biāo)記后的T細(xì)胞,也就是說(shuō),這些T細(xì)胞就是腦免疫系統(tǒng)、全身循環(huán)丟失的T細(xì)胞!

 

S1P1缺失導(dǎo)致T細(xì)胞被隔離在骨髓

 

恢復(fù)S1P1功能T細(xì)胞骨髓隔離解除


這些T細(xì)胞究竟是怎樣被鎖在骨髓的?研究人員發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤患者的全身循環(huán)的T細(xì)胞丟失了一個(gè)重要受體—S1P1,而這個(gè)受體是骨髓輸出T細(xì)胞的關(guān)鍵,一旦丟失,骨髓就會(huì)召回T細(xì)胞并阻止其離開(kāi)進(jìn)入循環(huán)。


因此,腦膠質(zhì)瘤患者骨髓中的T細(xì)胞與日俱增,免疫力卻始終低下,當(dāng)免疫循環(huán)中的T細(xì)胞完全耗盡或完全被召回時(shí),病人就只能走向死亡,而只要恢復(fù)T細(xì)胞表面的S1P1作用,T細(xì)胞就能擺脫骨髓鉗制,重新進(jìn)入免疫循環(huán)。

 

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),就是腦膠質(zhì)瘤等顱內(nèi)腫瘤引發(fā)T細(xì)胞基因突變或蛋白質(zhì)變異,導(dǎo)致S1P1內(nèi)收失去功能,最終使T細(xì)胞退回骨髓,使機(jī)體免疫循環(huán)逐步崩潰。因此,恢復(fù)T細(xì)胞功能并激活細(xì)胞免疫就成為治療腦膠質(zhì)瘤的一個(gè)新方向。


而且,研究人員指出,不僅是顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤有T細(xì)胞骨髓聚集的現(xiàn)象,顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤亦有同樣情況,因此,這項(xiàng)研究也會(huì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的治療提供了新思路。我們期待,有一天我們可以不再“談膠質(zhì)瘤色變”。

 

參考文獻(xiàn):

Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors

Team finds missing immune cells that could fight lethal brain tumors

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