1854年（咸豐四年）3月，左宗棠應(yīng)湖南巡撫駱秉章之邀，再次入佐湖南巡撫幕府。其時(shí)清王朝在湖南的統(tǒng)治已岌岌可危，太平軍馳騁湘北，長(zhǎng)沙周圍城池多被占領(lǐng)，而湘東、湘南、湘西廣大貧苦農(nóng)民，連連舉事，此起彼伏。左宗棠焦思竭慮，日夜策劃，輔佐駱秉章“內(nèi)清四境”、“外援五省”，苦力支撐大局。同時(shí)，革除弊政，開(kāi)源節(jié)流，穩(wěn)定貨幣，大力籌措軍費(fèi)，多方購(gòu)置軍械、船只。駱秉章對(duì)他言聽(tīng)計(jì)從，“所行文書(shū)畫(huà)諾，概不檢校?！庇捎谧笞谔牡妮o佐和籌劃，不但湖南軍政形勢(shì)轉(zhuǎn)危為安，出省作戰(zhàn)也連連奏捷。

左宗棠出佐湘幕，初露崢嶸，引起朝野關(guān)注，一時(shí)有“天下不可一日無(wú)湖南，湖南不可一日無(wú)左宗棠”之語(yǔ)，在胡林翼、林則徐等人的競(jìng)相舉薦下，咸豐皇帝亦給予極大的關(guān)注。但也因此引起了一些人的忌恨和誹謗，特別是湖南永州鎮(zhèn)總兵樊燮公報(bào)私仇，多方構(gòu)陷，險(xiǎn)些使左宗棠性命不保。幸得胡林翼、郭嵩燾等人仗義執(zhí)言，潘祖蔭、肅順等大臣披瀝上陳，才使一場(chǎng)軒然大波得以平息。但經(jīng)此一事，左宗棠幾乎心灰意冷。他在給胡林翼的信中說(shuō)：

“一去六年，忍恥受辱，勉與塵世俯仰。湖湘之事，一身任之；即東南之局，亦一心注之，未嘗以他念稍撓其討賊之志。平生未受國(guó)家寸祿，而輒不揣其愚暗，慨然以身冒天下之嫌怨謗忌而獨(dú)執(zhí)其咎，寧不自知以無(wú)權(quán)無(wú)位不紳不幕之人，處于有罪無(wú)功之地，必為世所不容哉？”1856年，左宗棠因接濟(jì)曾國(guó)藩部軍餉以?shī)Z取被太平軍所占武昌之功，命以兵部郎中用。1860年，太平軍攻破江南大營(yíng)后，左宗棠隨同欽差大臣、兩江總督曾國(guó)藩襄辦軍務(wù)。并在湖南招募五千人，組成“楚軍”，赴江西、安徽與太平軍作戰(zhàn)。1861年，太平軍攻克杭州后，左宗棠由曾國(guó)藩疏薦任浙江巡撫，督辦軍務(wù)。1862年，左宗棠組成中法混合軍，稱“常捷軍”，并擴(kuò)充中英混合軍，先后攻陷金華、紹興等地，升閩浙總督。1864年3月，左宗棠攻陷杭州，控制浙江全境。論功封一等恪靖伯。旋奉命率軍入江西、福建擊太平軍李世賢、汪海洋部，至1866年2月，左宗棠攻滅李世賢等于廣東嘉應(yīng)州。太平天國(guó)完滅于左公之手。

細(xì)讀左公之史，深以其籌謀天下之能力為贊。當(dāng)左公出山之后，因胡林翼早亡，當(dāng)時(shí)天下大勢(shì)，一定意義上決于曾、左二人。因曾公之性格特征，其雖善于發(fā)現(xiàn)人才和“思想建軍”，但于統(tǒng)籌大局、軍事謀略方面，卻有賴于左公之有力輔佐。尤其當(dāng)太平軍縱橫于江南富庶之地，于清朝之財(cái)政與經(jīng)濟(jì)有“潰心”之痛時(shí)，左公能統(tǒng)籌湖南大局，革除弊政，開(kāi)源節(jié)流，穩(wěn)定貨幣，大力籌措軍費(fèi)，多方購(gòu)置軍械、船只，“內(nèi)清四境”、“外援五省”，從而使曾國(guó)藩能夠?qū)Ｐ挠诮?，全力圍困“天京”。是以曾氏兄弟最終得以剿滅洪楊，其中左公統(tǒng)籌謀劃，支援鞏固之功甚大。