政策、資本、人才引發(fā)共振:星星之火，漸成燎原之勢

隨著全球藥品市場規(guī)模的擴大，我國醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量和規(guī)模上都有所增加，但受制于資金、人才、政策等各方面的因素，我國醫(yī)藥企業(yè)原始創(chuàng)新能力薄弱。

一直以來醫(yī)藥研發(fā)停留在仿制藥的水平，主要依靠生產(chǎn)和銷售仿制藥，憑借低廉的價格取得競爭優(yōu)勢，利潤率較低。

另一方面，研發(fā)創(chuàng)新能力強大的跨國大型藥企依靠品牌優(yōu)勢和臨床必需新藥，占據(jù)了我國高端主流醫(yī)院的用藥市場，享受藥價上的“超國民待遇”，從而獲得豐厚的利潤。

根據(jù)IMS統(tǒng)計，2015年全球創(chuàng)新藥市場規(guī)模近6000億美元，但我國占據(jù)的市場不足100億美元，占比僅略超1%。

同時，國內(nèi)仿制藥占比達到96%，上市的創(chuàng)新藥也多為Me-too藥物，缺乏首創(chuàng)藥物(First-in-class)。

通過對比2016年全球最暢銷藥物和中國最暢銷藥物，也可以發(fā)現(xiàn)存在明顯差異:全球榜單中生物專利藥占據(jù)主要地位，國內(nèi)榜單中生物藥寥寥無幾卻不乏輔助用藥和專利過期藥品種。

中國藥品市場與世界主流藥品市場存在嚴重脫節(jié)，我們認為這一局面有望在未來得到改觀。

近年來我國新藥研發(fā)環(huán)境顯著改善：

一方面，國內(nèi)創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的支持政策正處于密集發(fā)布期;

另一方面，大量海歸人員不斷創(chuàng)業(yè)，在當前國家鼓勵創(chuàng)新、為創(chuàng)新藥審批開辟綠色通道等政策的推動下，創(chuàng)新藥的研發(fā)和審評周期有望進一步縮短，從而有效延長產(chǎn)品的有效生命周期。

此外，醫(yī)保目錄調(diào)整窗口開啟，預(yù)計未來會有更多的國產(chǎn)創(chuàng)新藥成為地方醫(yī)保的支付品種，患者支付水平的提升進一步推動了銷售的放量增長，也在很大程度上鼓勵了新藥的研發(fā)。

2015年可以稱作是我國創(chuàng)新藥行業(yè)的元年，行業(yè)增速受到招標限價和醫(yī)保控費等嚴厲政策的影響而下降到10%以下，藥品集中審批、新一輪非基藥招標、醫(yī)保對輔助用藥的監(jiān)管強化等一系列藥品政策的變化，導致藥企傳統(tǒng)盈利模式受到挑戰(zhàn)，盈利能力持續(xù)承壓。

2015年以來，臨床數(shù)據(jù)自查等一系列藥品審評注冊改革拉開了新藥研發(fā)序幕，仿制藥一致性評價、化藥注冊分類改革、上市許可人制度試點等一系列重磅政策接踵而至，提高藥品的研發(fā)壁壘和質(zhì)量的同時，也促使醫(yī)藥研發(fā)和CRO行業(yè)未來更加規(guī)范化和集中化，促進行業(yè)的優(yōu)勝劣汰。

總體來看，這些政策的出發(fā)點是與國際接軌，鼓勵創(chuàng)新。

藥監(jiān)局從監(jiān)管方向上逐步引導藥品的質(zhì)量向國際先進水平看齊，國內(nèi)藥品開發(fā)今后會更多的考慮患者需求和臨床應(yīng)用，這也是國外藥企研發(fā)的思路。

2017年10月9日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(下文簡稱《創(chuàng)新意見》)，創(chuàng)新藥在其中獲得優(yōu)先審評、專利補償、藥品試驗數(shù)據(jù)保護等多項重要支持;10月23日，為響應(yīng)《創(chuàng)新意見》，CFDA發(fā)布《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案(草案征求意見稿)》與《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》。

從具體修訂內(nèi)容來看：全面落實藥品上市許可持有人制度，鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)端;取消臨床試驗基地的GLP認證制度，采取備案制度，以開源方式增加新藥臨床試驗產(chǎn)能，緩解現(xiàn)階段臨床試驗產(chǎn)能短缺。

規(guī)定新藥臨床申請試驗申請60天時限，分類管理加快創(chuàng)新藥上市審評、現(xiàn)場檢查的進度，破除限速步驟加快新藥研發(fā)進程。

針對國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)端激勵不足、臨床試驗產(chǎn)能受限、臨床和上市申報審批時間過長等多方面困境，為創(chuàng)新藥提供了諸多實際的利好。

從另一個角度來看，隨著分類管理逐步推行，國內(nèi)創(chuàng)新藥的標準將會提高，過去創(chuàng)新層次較低的Me-Too甚至Me-Worse藥將受到?jīng)_擊，而真正有能力做到全球性創(chuàng)新級別的企業(yè)將集中享受政策紅利。

環(huán)顧近期醫(yī)藥業(yè)并購市場，創(chuàng)新藥及創(chuàng)新技術(shù)已成為產(chǎn)業(yè)資本重金追求的“新寵兒”，大型藥企選擇并購國內(nèi)具有研發(fā)能力的小企業(yè)，避免研發(fā)風險的同時擴大自身產(chǎn)品線。

此外，PE/VC界也普遍看好創(chuàng)新藥市場，去年年底至今，以信達生物、再鼎醫(yī)藥為代表的近十家本土創(chuàng)新型新藥研發(fā)公司先后宣布了大筆融資。

全球市場上，跨國制藥企業(yè)曾耗費巨資建立研發(fā)中心，這種大的研發(fā)模式已經(jīng)過去，目前比較流行的趨勢是VIC模式，即“VC(風險投資) IP(知識產(chǎn)權(quán)) CRO(研發(fā)外包服務(wù))”相結(jié)合的新藥研發(fā)模式，創(chuàng)新藥企從外部引進產(chǎn)品同時委托CRO公司進行區(qū)域性或者全球性的開發(fā)。

我們認為，在政策、資本、人才等多方因素共同促進下，很多有實力(技術(shù)、經(jīng)驗、資金)的公司將脫穎而出，企業(yè)的研發(fā)戰(zhàn)略、市場戰(zhàn)略必將迎來大的轉(zhuǎn)型，創(chuàng)新藥和制劑出口也將受益于政策利好從而迎來前所未有的發(fā)展機遇。

隨著創(chuàng)新藥政策環(huán)境逐步與歐美接軌，A股、H股資金來源的國際化和創(chuàng)新藥標的的日益增加，未來創(chuàng)新藥估值體系將有望實現(xiàn)從PEG向Pipeline轉(zhuǎn)變，今后具有大品種pipeline的企業(yè)將會獲得估值溢價；

而大量在一級市場的創(chuàng)新藥項目也會被逐步引入到二級市場，進一步豐富我們的投資標的，2018年有望見證創(chuàng)新藥領(lǐng)域成為資本市場新的“風口”。

作為國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的領(lǐng)軍企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥有吡咯替尼、19K、白蛋白結(jié)合型紫杉醇等銷售量級在10億以上的品種在NDA階段，預(yù)計將于2018年上市。

此外，有SHR-1210、法米替尼、恒格列凈等重磅品種處于臨床III期，我們預(yù)計后續(xù)有望在2019-2020年陸續(xù)進入收獲期。

研發(fā)驅(qū)動型小型biotech藥企的代表企業(yè)百濟神州、信達生物、貝達藥業(yè)也均有重磅品種在中國/美國臨床III期。

在我們的報告《變革之下，路在何方—創(chuàng)新藥行業(yè)深度研究之一》一文中，我們提到中國創(chuàng)新藥企的發(fā)展路徑，總體來說分為:由大型仿制藥企業(yè)向創(chuàng)新升級的A模式，國外對標企業(yè)有:日本的創(chuàng)新藥企武田制藥、以色列的Teva等，這些企業(yè)由仿制藥或原料藥起家，通過自主研發(fā)或者并購的方式，升級轉(zhuǎn)型為創(chuàng)新藥企業(yè)，再到國際化，最終成為BigPharma，國內(nèi)的代表企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、康弘藥業(yè)、綠葉制藥、復星醫(yī)藥等。

生而創(chuàng)新的研發(fā)驅(qū)動型小型biotech藥企的B模式，中國代表企業(yè)有百濟神州、和黃醫(yī)藥、信達生物等，這部分企業(yè)創(chuàng)立即定位于創(chuàng)新藥，由于沒有利潤，故而未上市或者已在美股上市，對標美國的小型生物技術(shù)公司JUNO、KITE等。

C模式則為通過并購整合初創(chuàng)型生物技術(shù)公司或者licensein新藥品種切入行業(yè)的上市公司，代表企業(yè)有億帆醫(yī)藥、信立泰、海思科、恩華藥業(yè)等。

從另一個角度來看，創(chuàng)新藥企的上述3種模式也可以大致分為兩種類型:

一類是通過投入大量研發(fā)費用自主研發(fā)新藥；

第二類是通過并購或者licensein的方式獲得重磅創(chuàng)新藥，前者比如我國的百濟神州、信達生物，后者比如美國的輝瑞、以色列的Teva等。

以美國創(chuàng)新藥巨頭輝瑞(Pfizer)為例，是典型的通過并購獲得重磅品種的公司，立普妥成為史上最成功me-best藥物。

由于在上世紀60年代開始的多元化發(fā)展戰(zhàn)略，使輝瑞業(yè)務(wù)分散于制藥、日化及其它消費品多個領(lǐng)域，業(yè)務(wù)的分散讓輝瑞錯失生物制藥的發(fā)展機遇，同時也失去了在新藥研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢。

上世紀80年代末，輝瑞通過業(yè)務(wù)調(diào)整重回醫(yī)藥主業(yè)，但與默克、禮來等企業(yè)相比，研發(fā)能力已經(jīng)有較大差距，同時，整個行業(yè)面臨著內(nèi)外環(huán)境的急速變化，研發(fā)難度及風險快速提高，因此單純依靠研發(fā)優(yōu)勢已經(jīng)不足以保證制藥企業(yè)的持續(xù)良性發(fā)展，針對此種情況，輝瑞開展了一系列的并購，引入重磅品種，做大企業(yè)體量，創(chuàng)造新的利潤增長點。

輝瑞在降膽固醇藥物產(chǎn)品線長期缺乏重磅產(chǎn)品，公司于2000年以900億美元價格收購Warner-Lambert，獲得重磅產(chǎn)品Lipitor(立普妥)，充分發(fā)揮自身強大營銷優(yōu)勢，立普妥成為史上第一款百億美元級超級重磅藥物，作為第五個上市的他汀類藥物，不到三年時間打敗上市十年的羅伐他汀，2006年銷售額達到峰值129億美元，立普妥也成為全球最暢銷處方藥，憑借立普妥輝瑞重新成為美國頂尖藥企。

這與藥物的先天優(yōu)勢有關(guān)，更離不開輝瑞強大的專利保護及市場推廣能力。

由于缺乏新的重磅藥物，輝瑞營業(yè)收入自2004年達到峰值525億美元之后，開始出現(xiàn)逐年下滑至2008年的483億美元。

此外，公司重磅產(chǎn)品立普妥專利于2010年3月到期又會導致其銷售收入的進一步下滑。

2009年，面對原研藥進展不順利、銷售下滑困境，公司又以680億美元價格并購惠氏(Wyeth)，此次收購鞏固了輝瑞的龍頭創(chuàng)新藥企地位，并購使輝瑞取得64個在研藥品，其中18個處于III期臨床或注冊階段以及2個重磅產(chǎn)品“怡諾思”、“泮托拉唑”，2008年兩個產(chǎn)品銷售額分別高達39億美元、27億美元。

同時，依托惠氏的生物制劑平臺和實力，輝瑞進一步參與到生物制藥領(lǐng)域。

首先從“仿制”轉(zhuǎn)型為“創(chuàng)新”，即從研制“me-too”做起，如恒瑞醫(yī)藥的艾瑞昔布是“me-too”類藥物;

第二步是“me-better”：圍繞原NCE結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行二次創(chuàng)新，雖然有結(jié)構(gòu)上仿的特點，但更有創(chuàng)造其自身獨特優(yōu)勢的地方，素有“國產(chǎn)易瑞沙”之稱的浙江貝達藥業(yè)的?？颂婺?、抗腫瘤作用優(yōu)于同類藥物PTK787(諾華和德國先靈聯(lián)合研發(fā))的恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼都屬于此類藥物;

第三步是“best-in-class”(BIC)：是“me-better”里更強的一個，例如輝瑞的立普妥;

第四步就是“first-in-class”(FIC)藥物：即全新化合物，同時靶點也是新的，此類藥物研發(fā)風險極高，但成功者也是有不少，獲得諾貝爾獎的青蒿素就屬于此類。

從長期來看，全新創(chuàng)新(first-in-class)類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是我國從醫(yī)藥大國轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強國的重要途徑。

我國創(chuàng)新的層次主要處于以仿制為主到仿創(chuàng)結(jié)合的階段，對國內(nèi)企業(yè)而言，結(jié)合當前國內(nèi)臨床需求，在國際新藥產(chǎn)品基礎(chǔ)上開發(fā)藥效和安全性相似的藥物(me-too)，或更好的新藥(me-better)是目前比較切實可行的創(chuàng)新路徑，也是國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的主流方向。

化學藥仍是創(chuàng)新藥的主要來源，但生物類藥物增長迅速。從BigPharma的角度來講，小分子藥物的研發(fā)始終是重點，不過對生物藥的關(guān)注度在不斷提高;

Biotech公司的大部分精力都在生物藥上，包括單抗和各種治療性蛋白質(zhì)，從2013年底康弘藥業(yè)的康柏西普獲批上市起，我國生物藥新藥的IND開始爆發(fā)式涌現(xiàn)。

自2014年起至今共申報106項生物藥I類新藥，其中有59款抗體藥物、25個重組蛋白、13個融合蛋白，以及一些基因療法、治療性疫苗等。

針對PD-1/PD-L1靶點累計有18款抗體藥物申報，是最熱門的靶點，其次是HER-2、VEGF、EGFR靶點?？傮w來看，國內(nèi)抗體藥物新藥研發(fā)模式一種是針對熱門靶點如PD-1進行跟蹤開發(fā)Bio-too，另一種是針對重磅靶點如HER2等進行改良式創(chuàng)新尋求Bio-better。

無論是對于自主研發(fā)新藥的企業(yè)，還是通過并購或者licensein的方式獲得新藥品種的企業(yè)，合理的新藥項目價值評估都是非常重要的。

其中許多創(chuàng)新藥企沒有利潤或者負利潤，PE估值方法難以沿用，通常是靠內(nèi)生技術(shù)進步驅(qū)動，估值通過判斷新藥潛在市場大小，計算未來銷售的NPV數(shù)據(jù)，估值支撐上市公司市值。

對于第二類而言，由于我國藥企原始創(chuàng)新能力薄弱，近年來，一些研發(fā)效率高的小型藥企通過投入資金購買研究成果，完成不同程度的后續(xù)開發(fā)，成為本土醫(yī)藥企業(yè)的主要新藥來源。

此外，來自于NatureReviewsDrugDiscovery的報告《Trendsinclinicalsuccessrates》指出，合作項目的成功率是遠遠高于獨立項目的。所以，跨國制藥巨頭均非常注重BD部門，合作開發(fā)是風險管控的一種有效方式。

隨著研發(fā)進程的推進，各階段新藥成果估值也有所不同。同時，新藥成果交易模式正在從一次性交易向更復雜多樣的條款模式轉(zhuǎn)變:

在早期，國內(nèi)藥企多采取一次買斷和轉(zhuǎn)讓的模式獲取成果，包括臨床前及后續(xù)階段;近年來，藥企開始更多的采取國際通行的交易模式:首付 里程碑 未來銷售提成，其中PhaseII和III藥物有更高的平均首付金額，而即將獲批上市或已上市藥物預(yù)付款明顯下滑，低于前兩者。