國(guó)際巨頭紛紛布局CAR-T業(yè)務(wù)，諾華、吉列德(KitePharma)、新基(JunoTherapeutics)三巨頭領(lǐng)跑。

自從賓夕法尼亞大學(xué)CarlHJune教授實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞治療后，國(guó)際上已有多家公司開(kāi)展CAR-T療法的進(jìn)一步探索。

最早進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療開(kāi)發(fā)的三家公司為諾華、KitePharma以及JunoTherapeutics，KitePharma被吉列德以119億美元收購(gòu)，Juno被新基以90億美元收購(gòu)剩余90%股權(quán)，交易完成后，Juno成為新基全資子公司。

2018年3月，由凱特制藥(KitePharma)兩位前高管創(chuàng)辦的AllogeneTherapeutics獲得3億美元融資，創(chuàng)下了初創(chuàng)公司的融資估值和融資速度的記錄。

諾華制藥(Novartis)作為進(jìn)入CAR-T領(lǐng)域的較早的制藥公司，與美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的合作，已經(jīng)擁有領(lǐng)先的CAR-T研發(fā)管線，成功入駐第一梯隊(duì)。

2014年7月根據(jù)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)，將CTL019用于治療兒童和成人復(fù)發(fā)或難治性的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者;2015年4月在全球范圍內(nèi)啟動(dòng)了CTL019治療ALL的2期臨床試驗(yàn)，12月中期臨床數(shù)據(jù)顯示接受CTL019治療后，完全緩解率達(dá)到了93%。

2017年8月CTL019(Kymriah)獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為人類歷史上首個(gè)上市CAR-T治療產(chǎn)品。

凱特制藥(KitePharma)是CAR-T治療新星，已被吉列德以119億美元收購(gòu)。2016年9月Kite公布了KTE-C19的二期臨床研究中期數(shù)據(jù)，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者總體反應(yīng)率達(dá)到76%，完全緩解率達(dá)到47%;轉(zhuǎn)移濾泡性淋巴瘤患者總體反應(yīng)率達(dá)到91%，完全緩解率達(dá)到73%。

同年12月KitePharma已就其CAR-T療法KTE-C19向FDA提交上市注冊(cè)申請(qǐng)，針對(duì)的適應(yīng)癥為不適合自體干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)/難治侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。2017年10月其產(chǎn)品KTE-C19(Yescarta)獲得FDA批準(zhǔn)上市。

JunoTherapeutics，已被新基公司(Celgene)以90億美元收購(gòu)，Juno與紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥研究中心(MemorialSloanKetteringCancerCenter)、弗雷德·哈金森癌癥研究中心以及西雅圖兒童醫(yī)院(SeattleChildren'sHospital)三家研究中心合作，集結(jié)了領(lǐng)域內(nèi)頂尖的專家。

盡管首個(gè)臨床產(chǎn)品JCAR015因嚴(yán)重副作用而終止，另外兩個(gè)研發(fā)項(xiàng)目JCAR014和JCAR017臨床結(jié)果較好，為Juno帶來(lái)了曙光;JCAR017在臨床數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)比KTE-C19更優(yōu)秀，JCAR017或?qū)⒊蔀榉腔羝娼鹆馨土龌颊叩男逻x擇，有成為Best-in-Class產(chǎn)品的潛質(zhì)。

目前經(jīng)過(guò)改進(jìn)的JCAR017在治療復(fù)發(fā)或難治的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中，有43例可評(píng)估案例，3個(gè)月的總體反應(yīng)率ORR為80%，完全緩解率CR為73%，預(yù)計(jì)Juno將于今年下半年提交CAR-T注冊(cè)申請(qǐng)，最快將于年內(nèi)獲批。

自2012年諾華和CarlJune教授合作開(kāi)發(fā)CAR-T療法以來(lái)，美國(guó)多家大型藥企加入了CAR-T研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)的行列，紛紛與CAR-T研發(fā)公司合作，Juno、Kite、Cellectis、Bluebird、南京傳奇等公司目前均與跨國(guó)藥企巨頭簽署了研發(fā)或銷售合作協(xié)議。

▌細(xì)胞治療仍存兩大預(yù)期差

細(xì)胞治療在二級(jí)市場(chǎng)已獲得較高關(guān)注度，但我們認(rèn)為仍存兩大預(yù)期差，第一，細(xì)胞療法的商業(yè)價(jià)值仍未被市場(chǎng)充分認(rèn)識(shí);第二細(xì)胞療法的商業(yè)化進(jìn)程可能被低估。

股價(jià)并未完全反應(yīng)細(xì)胞治療的商業(yè)潛力:全球細(xì)胞治療龍頭KitePharma市值120億美元，JunoTherapeutics市值100億美元，Bluebird市值85億美元，我國(guó)細(xì)胞治療龍頭公司金斯瑞生物科技布局與Bluebird、Juno相近，LCAR-B38M-CAR-T在多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥研發(fā)進(jìn)度第一。

臨床表現(xiàn)上，2017年ASCO大會(huì)上，非完全可比口徑，南京傳奇的LCAR-B38M錄得更高完全緩解率(73%vs27%)，首批25位治療患者已治療超過(guò)1年，其中20位仍維持完全緩解狀態(tài)，具有成為First-in-Class及Best-in-Class產(chǎn)品的潛力，市值僅445億港元(對(duì)應(yīng)57億美元)。

市場(chǎng)主流觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞治療只能用于復(fù)發(fā)難治血液腫瘤，市場(chǎng)空間相對(duì)較小，我們認(rèn)為隨著研發(fā)推進(jìn)，細(xì)胞治療將用于非復(fù)發(fā)難治血液腫瘤及實(shí)體瘤，有望把腫瘤變成慢性病，市場(chǎng)空間巨大。

市場(chǎng)主流觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞治療在我國(guó)商業(yè)化尚早，還沒(méi)到貢獻(xiàn)利潤(rùn)的時(shí)候，我們認(rèn)為龍頭公司有技術(shù)積累，有商業(yè)化能力，藥審鼓勵(lì)創(chuàng)新和急需用藥，商業(yè)化進(jìn)程有望超出市場(chǎng)預(yù)期，最快有望在2019年初實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

市場(chǎng)主流觀點(diǎn)對(duì)細(xì)胞治療研發(fā)公司進(jìn)行推薦，我們認(rèn)為細(xì)胞治療研發(fā)服務(wù)商也同樣值得關(guān)注，細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)市場(chǎng)空間在15-21億之間，且隨著新增靶點(diǎn)推進(jìn)，市場(chǎng)需求會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)，重點(diǎn)推薦細(xì)胞治療安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域相關(guān)標(biāo)的。

此外，細(xì)胞治療產(chǎn)品慢病毒載體市場(chǎng)空間在10億元左右，且慢病毒載體評(píng)價(jià)周期長(zhǎng)、壁壘高，隨著細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市，有望形成類似獨(dú)家CMO供應(yīng)模式，建議關(guān)注慢病毒載體供應(yīng)商。

▌預(yù)期差之一:商業(yè)價(jià)值被低估

不僅僅是“復(fù)發(fā)難治”腫瘤

目前已獲批上市的Kymriah和Yescarta適應(yīng)癥均為復(fù)發(fā)難治血液腫瘤，但這是出于倫理學(xué)的要求和注冊(cè)策略的選擇。

我們認(rèn)為，這并不意味著細(xì)胞治療必須用于治療復(fù)發(fā)難治的血液腫瘤，而是有望向前推移。

以自體造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤為例，目前無(wú)進(jìn)展生存期為3-5年，以細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床階段的表現(xiàn)，有可能替代自體造血肝細(xì)胞移植。

預(yù)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)置為試驗(yàn)組(細(xì)胞治療產(chǎn)品)、對(duì)照組(自體造血干細(xì)胞移植)，比較二組無(wú)進(jìn)展生存期，假設(shè)細(xì)胞治療獲得更好的臨床數(shù)據(jù)，細(xì)胞治療的市場(chǎng)將從復(fù)發(fā)難治血液腫瘤拓展到非復(fù)發(fā)難治血液腫瘤。

從血液腫瘤到實(shí)體瘤

雖然細(xì)胞治療在血液腫瘤上已經(jīng)證明療效，但是在實(shí)體瘤上的應(yīng)用前景則存在分歧，我們認(rèn)為細(xì)胞治療下一個(gè)重要目標(biāo)就是攻克實(shí)體瘤，目前細(xì)胞治療用于實(shí)體瘤已經(jīng)在部分癌種和靶點(diǎn)上取得讓人激動(dòng)的成果。

2015年11月，美國(guó)腫瘤免疫學(xué)年會(huì)(SITC2015),NY-ESO-1靶點(diǎn)TCR-T療法的用于滑膜肉瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)(NCT01343043)發(fā)表，總體應(yīng)答率達(dá)到50%，而且T細(xì)胞在患者體內(nèi)持續(xù)存活。

2018年2月，ScienceTranslationalMedicine報(bào)道，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員將兩種免疫刺激劑(OX40抗體以及CpG的寡核苷酸短DNA片段-TLR9)直接注射到90只小鼠的實(shí)體瘤中，有效消除87只小鼠體內(nèi)所有的癌癥痕跡，另外3只腫瘤復(fù)發(fā)，在經(jīng)過(guò)第二次治療后都再次消退。

2018年3月，Nature雜志發(fā)表一組來(lái)自日本的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的研究，通過(guò)將IL-17以及CCL-19基因轉(zhuǎn)入CAR-T細(xì)胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級(jí)CAR-T細(xì)胞”，在小鼠實(shí)驗(yàn)中效果相當(dāng)驚喜，荷瘤小鼠生存率達(dá)到100%，相比之下，采用常規(guī)CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。

國(guó)內(nèi)企業(yè)在實(shí)體瘤治療大潮中激流勇進(jìn)。

科濟(jì)生物2017年公布了全球首個(gè)針對(duì)GPC3靶點(diǎn)的、使用細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)肝癌的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。13名CAR-T治療的患難治復(fù)發(fā)的肝細(xì)胞癌患者均耐受良好。

隨后將開(kāi)展全球1b/2期臨床，在5名可進(jìn)行療效評(píng)估的患者中，1名患者出現(xiàn)部分緩解,2名疾病穩(wěn)定，2名患者疾病進(jìn)展(一名在治療12月后死亡)。

4名病人生存期分別超過(guò)14個(gè)月、20個(gè)月、14個(gè)月和10個(gè)月。2017年12月28日，CAR-T-GPC3獲得CFDA的受理，是國(guó)內(nèi)首個(gè)用于實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)的CAR-T。

此外，科濟(jì)生物還布局針對(duì)膠母細(xì)胞瘤的EGFR/EGFRvIII雙靶點(diǎn)CAR-T的臨床試驗(yàn)，針對(duì)胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶點(diǎn)治療的CAR-T的臨床試驗(yàn)。

盡管當(dāng)前還沒(méi)有實(shí)體瘤細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入大規(guī)模人體試驗(yàn)，但我們對(duì)技術(shù)進(jìn)步持有樂(lè)觀態(tài)度，隨著新型高特異性靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及基因編輯技術(shù)的快速進(jìn)步，實(shí)體瘤攻克將成為可能。

▌納入醫(yī)保，解決患者沉重負(fù)擔(dān)

盡管Kymriah和Yescarta已獲準(zhǔn)上市，但由于高昂的治療費(fèi)用和不確定的醫(yī)保支付政策，目前大量美國(guó)患者目前有大量患者在排隊(duì)等待，除非簽訂文件表示愿意在醫(yī)保不予支付時(shí)承擔(dān)全部治療費(fèi)用。

根據(jù)BiopharmaDive信息，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)巨頭CMS在4月初將細(xì)胞療法Kymriah、Yescarta納入其醫(yī)保B計(jì)劃，并將分別支付上限50萬(wàn)美元、40萬(wàn)美元。我們認(rèn)為CMS做法符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)邏輯，原因如下:

1)Kymriah用于治療復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，該疾病復(fù)發(fā)患者一般需要異體骨髓移植治療，費(fèi)用在50-80萬(wàn)美元，且后續(xù)幾年維持用藥仍有高額費(fèi)用;Yescarta用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，需要造血干細(xì)胞移植的費(fèi)用也在30萬(wàn)美元以上;

2)Kymriah一次治療費(fèi)用47.5萬(wàn)美元，Yescarta一次治療費(fèi)用37.5萬(wàn)美元，且根據(jù)Kymriah數(shù)據(jù)，60%患者在至少14個(gè)月后仍維持治愈狀態(tài)，即具有一次治愈的可能，長(zhǎng)期看有一定經(jīng)濟(jì)性。

3)細(xì)胞療法從定價(jià)上基本與骨髓移植可比，遠(yuǎn)期費(fèi)用上看，甚至可能低于骨髓移植，假設(shè)細(xì)胞療法的使用往前推移替代骨髓移植，則經(jīng)濟(jì)性將更顯著。

中國(guó)骨髓移植費(fèi)用一般在20萬(wàn)元左右，移殖前后用藥成本大概在30萬(wàn)元左右，考慮醫(yī)保報(bào)銷后，患者自付部分約為10萬(wàn)元，作為有一次性治愈可能的療法，細(xì)胞治療定價(jià)30-50萬(wàn)并不算很貴，我們對(duì)細(xì)胞療法納入醫(yī)保持樂(lè)觀態(tài)度。

▌降低細(xì)胞療法生產(chǎn)成本

T細(xì)胞腫瘤免疫療法通過(guò)從患者或者捐獻(xiàn)者外周血分離獲得特定亞群的T細(xì)胞，進(jìn)一步激活、基因修飾獲得CAR-T細(xì)胞，擴(kuò)增培養(yǎng)從而到達(dá)治療級(jí)別的細(xì)胞數(shù)，再經(jīng)過(guò)洗滌濃縮回輸患者體內(nèi)進(jìn)行治療。

CAR-T制作過(guò)程的無(wú)菌操作、純度、制備結(jié)果的安全性等質(zhì)量控制對(duì)后期的療效有著重要影響，所以確保生產(chǎn)過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化和自動(dòng)化，做到藥效和風(fēng)險(xiǎn)可控是首要任務(wù)。

從分離收集T細(xì)胞，到激活修飾再到擴(kuò)增細(xì)胞、回輸病人體內(nèi)是復(fù)雜的流程，傳統(tǒng)人工制備面臨極大挑戰(zhàn):

第一是環(huán)境挑戰(zhàn)，制備過(guò)程污染的可能性很大;

第二是人為差異，每個(gè)操作人員的偏好會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品參差不齊，產(chǎn)生差異性;

第三是作為高度個(gè)性化產(chǎn)品，每個(gè)患者即一個(gè)生產(chǎn)批次，與傳統(tǒng)制藥工藝有較大差異;

第四，血液腫瘤患者病情進(jìn)展極快，需要盡量縮短制備時(shí)間及時(shí)回輸，并提高成功率。

因此，CAR-T生產(chǎn)過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化、自動(dòng)化以及安全性、無(wú)菌性、純度等質(zhì)量控制是客觀評(píng)價(jià)緩解率的先決條件。

▌化解高成本壓力:從自動(dòng)化和慢病毒開(kāi)始

CAR-T生產(chǎn)成本高達(dá)30萬(wàn)美元，其原因在于三點(diǎn):

CAR-T作為高度個(gè)性化的藥品，一個(gè)患者對(duì)應(yīng)一個(gè)批次，制備操作需要多名高端技術(shù)人員進(jìn)行無(wú)菌精準(zhǔn)操作，人力成本極高;

• 為了保證潔凈度、純度和制備結(jié)果的安全性，需要建設(shè)大面積專業(yè)化無(wú)菌操作區(qū)間，專業(yè)化的清潔人員需要定期進(jìn)行維護(hù)，運(yùn)營(yíng)成本極高;

• 轉(zhuǎn)染CAR使用的慢病毒的穩(wěn)定性和安全性對(duì)CAR-T產(chǎn)品制備的質(zhì)量和使用安全性影響很大，優(yōu)質(zhì)的慢病毒采購(gòu)成本高達(dá)5-10萬(wàn)元，而自制慢病毒又難以解決穩(wěn)定性的問(wèn)題。

諾華旗下CarlJune團(tuán)隊(duì)的CTL-019療法中賓夕法尼亞大學(xué)的臨床細(xì)胞和疫苗生產(chǎn)中心(Clinicalcellandvaccineproductionfacility)，符合FDA-GMP標(biāo)準(zhǔn)，所有GMP車間都是由受過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的操作人員按照既定程序，各種關(guān)鍵設(shè)備嚴(yán)格管控，實(shí)現(xiàn)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的污染防止。

隨著更多CAR-T產(chǎn)品上市，未來(lái)有更多病人從中受益，面對(duì)如此龐大的市場(chǎng)需求，CAR-T細(xì)胞制備過(guò)程的全自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化將是各大細(xì)胞治療公司重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域。

▌自動(dòng)化設(shè)備的使用有利于降低成本

多家CAR-T研發(fā)企業(yè)已經(jīng)形成自己的工藝流程，其中最為成熟的是德國(guó)Miltenyi公司的全自動(dòng)平臺(tái)CliniMACSProdigy，實(shí)現(xiàn)病人血液細(xì)胞的分選，轉(zhuǎn)染，擴(kuò)增自動(dòng)化，避免生產(chǎn)過(guò)程中多個(gè)設(shè)備之間切換造成的人員成本和污染風(fēng)險(xiǎn)。

CliniMACSProdigy是目前全球唯一的CAR-T全自動(dòng)化制備產(chǎn)品，密閉安全、自動(dòng)方便、用戶友好，不受基礎(chǔ)設(shè)施的限制，易于擴(kuò)大CAR-T細(xì)胞制備的適用范圍;而且全自動(dòng)提取，批次穩(wěn)定性有效性很好，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)手工制作。

慢病毒載體的本土化有望進(jìn)一步降低成本

慢病毒載體是CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵原料，對(duì)產(chǎn)品最終質(zhì)量有著至關(guān)重要的影響。慢病毒制備過(guò)程復(fù)雜(圖表19)，一般至少需要兩周時(shí)間，而且需要在超凈環(huán)境下，并在符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的

環(huán)境下生產(chǎn)，因此成本較高。理想的慢病毒載體應(yīng)當(dāng)具有穩(wěn)定性和安全性。穩(wěn)定性是指保證在不同地點(diǎn)，不同患者批次CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)中，獲得相對(duì)一致的效果。安全性則需要治療后患者的長(zhǎng)期隨訪跟蹤。

考慮到穩(wěn)定性和安全性的高要求，諾華的CTL019，Kymriah選擇OxfordBiomedica公司作為慢病毒載體唯一供應(yīng)商，簽訂3-5年的供應(yīng)合同，預(yù)計(jì)3年內(nèi)OxfordBiomedica對(duì)諾華銷售1億美元，預(yù)計(jì)細(xì)胞治療用慢病毒市場(chǎng)在10億美元以上。

OxfordBioMedica是一家慢病毒載體領(lǐng)域的龍頭公司，擁有豐富的腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼科相關(guān)的基因和細(xì)胞治療管線，并與諾華、賽諾菲、GSK等一線藥企建立了良好合作關(guān)系。

2017年4月，復(fù)星醫(yī)藥和美國(guó)Kite共同設(shè)立的合營(yíng)公司，致力于在中國(guó)商業(yè)化細(xì)胞治療產(chǎn)品。

2017年12月，強(qiáng)生旗下楊森制藥與金斯瑞生物科技簽署了關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的若干產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化的特許協(xié)議，楊森公司將幫助金斯瑞建造細(xì)胞治療生產(chǎn)設(shè)施。

2018年1月，博生吉安科與德國(guó)Miltenyi公司達(dá)成合作備忘錄，在合肥建設(shè)基于CliniMACSProdigy和MACSQuant平臺(tái)的全自動(dòng)CAR-T細(xì)胞制備工廠，致力于CAR-T療法各個(gè)領(lǐng)域展開(kāi)深度合作。

藥明康德在美國(guó)建立的子公司AppTec(藥明康德美國(guó))針對(duì)CAR-T細(xì)胞療法開(kāi)展以下服務(wù):1)生產(chǎn)工藝研究，包括工藝優(yōu)化、平臺(tái)發(fā)展、工藝放大與工藝驗(yàn)證;2)面向臨床試驗(yàn)的細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的小批量生產(chǎn);3)細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn);4)相關(guān)測(cè)試服務(wù)。

除此之外，以吉?jiǎng)P基因、和元上海、上海復(fù)百奧為代表的我國(guó)慢病毒供應(yīng)商正在崛起，為我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品提供優(yōu)質(zhì)低價(jià)的慢病毒載體。

降低成本的終極武器:從個(gè)性化到通用型

自體CAR-T細(xì)胞治療是一種個(gè)性化的治療方式，生產(chǎn)成本極高，且由于患者疾病進(jìn)展較快，自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，另外，對(duì)于嬰幼兒患者、老齡患者以及化療、放療后的病人，體內(nèi)T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量都不能達(dá)到CAR-T治療的要求，部分患者難以及時(shí)回輸治療，失去延長(zhǎng)生命的機(jī)會(huì)。

通用型CAR-T的開(kāi)發(fā)排除個(gè)體差異，實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，從而降低成本，降低治療費(fèi)用，縮短回輸時(shí)間。諾華臨床數(shù)據(jù)顯示，自體CART制備的失敗率是10%，因此異體CAR-T治療無(wú)疑對(duì)這部分病人以及未來(lái)的規(guī)?；慨a(chǎn)由很大的現(xiàn)實(shí)意義。

我們認(rèn)為根據(jù)現(xiàn)行的細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)辦法，細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)市場(chǎng)空間中性測(cè)算在 7 億元 左右，樂(lè)觀測(cè)算假設(shè)為小鼠安評(píng)每年 80 個(gè)，均價(jià) 600 萬(wàn)元，食蟹猴安評(píng)每年 80 個(gè)，均價(jià) 800 萬(wàn)，對(duì)應(yīng)市場(chǎng)空 間 10.2 億元;中性假設(shè)為小鼠安評(píng)每年 50 個(gè)，均價(jià) 600 萬(wàn)元，食蟹猴安評(píng)每年 50 個(gè)，均價(jià) 800 萬(wàn)元，市場(chǎng)空 間為 7 億元;保守測(cè)算假設(shè)為小鼠安評(píng)每年 30 個(gè)，均價(jià) 600 萬(wàn)元，食蟹猴安評(píng)每年 30 個(gè)，均價(jià) 800 萬(wàn)元，市 場(chǎng)空間為 4.2 億元。

目前藥物安全性評(píng)價(jià)市場(chǎng)約 10 億元，細(xì)胞療法研發(fā)的繁榮給藥物安全性評(píng)價(jià)帶來(lái)的彈性巨大。我們預(yù)計(jì)，隨著新靶點(diǎn)的持續(xù)開(kāi)發(fā)，實(shí)體瘤細(xì)胞療法的研發(fā)熱情進(jìn)一步提高，細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)數(shù)量會(huì) 持續(xù)增長(zhǎng)。

▌預(yù)期差之二:商業(yè)化進(jìn)程有望超預(yù)期

我國(guó)科研水平及科研臨床數(shù)處于第一梯隊(duì)

2017年12月南京傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品首家獲得CDE受理并進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)通道，截至目前CDE受理CAR-T申報(bào)數(shù)量增至12個(gè)，其中4個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)。

2018年1月29日，CDE擬將2017年申報(bào)的另外三個(gè)CAR-T納入優(yōu)先審評(píng)通道，反映出CFDA對(duì)加快CAR-T療法審評(píng)的積極態(tài)度。

預(yù)計(jì)CAR-T療法申報(bào)均具有納入優(yōu)先審評(píng)資格。2018年3月13日，南京傳奇LCAR-B38MCAR-T細(xì)胞自體回輸制劑收到CFDA的臨床批件，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得臨床批件的公司。

從注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)來(lái)看，中國(guó)現(xiàn)在是全球最活躍的CAR-T臨床試驗(yàn)國(guó)家，數(shù)量超過(guò)北美，且遠(yuǎn)超歐洲、日本等地。

國(guó)內(nèi)政策明朗，藥審效率提升，為CAR-T發(fā)展錦上添花。

不同于傳統(tǒng)的藥物，CAR-T是活體細(xì)胞，需要在特定場(chǎng)所實(shí)施治理;另一方面，CAR-T接受基因工程改造，也屬于基因治療藥物。

基于CAR-T特殊性，如何進(jìn)行監(jiān)管成為一個(gè)難點(diǎn)，國(guó)家政策的大力支持，使得CAR-T監(jiān)管明朗化，藥審部門(mén)明確CAR-T納入優(yōu)先審評(píng)，為CAR-T加速上市提供助力。

自2016年12月16日，發(fā)布《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見(jiàn)稿)以來(lái)，細(xì)胞治療政策落地反映國(guó)家對(duì)醫(yī)療創(chuàng)新技術(shù)的高度支持和鼓勵(lì)，將直接利好細(xì)胞治療技術(shù)公司。2017年12月CFDA發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，國(guó)家層面政策逐漸明朗，預(yù)計(jì)2018年將繼續(xù)有多家生物技術(shù)公司提出細(xì)胞治療技術(shù)臨床研究申請(qǐng)，產(chǎn)業(yè)投資熱潮即將來(lái)臨，2018年有望成為CAR-T投資大年。

▌中美細(xì)胞療法科研實(shí)力相近，我國(guó)有望跑出全球核心資產(chǎn)

從試驗(yàn)靶點(diǎn)及適應(yīng)癥上看，我國(guó)臨床靶點(diǎn)種類及適應(yīng)癥也是緊跟美國(guó)，二者科研臨床水平不相伯仲。

從我國(guó)在ClinicalTrials.gov上登記的臨床試驗(yàn)看，目前已覆蓋43個(gè)靶點(diǎn)或靶點(diǎn)組合。相比之下，美國(guó)覆蓋大約20個(gè)靶點(diǎn)或靶點(diǎn)組合。CD19、CD22、BCMA在中美兩國(guó)均為最熱靶點(diǎn)，兩國(guó)都在EGFRvIII、MSLN、CEA等新興靶點(diǎn)上有試驗(yàn)，兩國(guó)均有通用型CAR-T注冊(cè)試驗(yàn)。

不同之處在于美國(guó)的靶點(diǎn)創(chuàng)新更多是基于已有的成熟靶點(diǎn)嫁接于CAR-T，例如VEGFR、HER2、C-Met，中國(guó)的創(chuàng)新側(cè)重于重新組合(CD19-22，CD19-PD1等)和全新靶點(diǎn)(CD80、CD86、CD56、CD117等)。

具體看最熱的三個(gè)靶點(diǎn)CD19、CD22、BCMA:

1)CD19非常成熟，美國(guó)已有兩個(gè)上市品種，我國(guó)已有50個(gè)注冊(cè)臨床，9個(gè)品種申報(bào)IND，由于CD19確定性高，這一領(lǐng)域差距只是時(shí)間問(wèn)題;

2)CD22美國(guó)臨床數(shù)7個(gè)，我國(guó)8個(gè)，作為橋接CD19-CAR-T的品種，我國(guó)并不落后;

3)BCMA靶點(diǎn)被譽(yù)為“下一個(gè)最具成藥性”的靶點(diǎn)，美國(guó)主要是Bluebird公司在推進(jìn)，KITE2017年下半年啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，JUNO臨床試驗(yàn)處于臨床I期招募狀態(tài)，我國(guó)南京傳奇公司(金斯瑞生物科技)已進(jìn)行接近兩年時(shí)間科研性臨床。

南京傳奇是擁有全球唯一一個(gè)BCMA靶點(diǎn)的雙表位CAR結(jié)構(gòu)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，擁有更高的理論結(jié)合效率，且在非完全可比口徑下錄得更高的完全緩解率、復(fù)發(fā)率，目前傳奇公司正與強(qiáng)生公司共同推薦全球范圍商業(yè)化。

我國(guó)有望跑出全球核心資產(chǎn)。

在細(xì)胞治療領(lǐng)域，我國(guó)與歐美差距很小的，具有一定的歷史必然性。小分子新藥爆發(fā)的時(shí)代，是美國(guó)的1900年-1970年，我國(guó)彼時(shí)仍處于戰(zhàn)亂和封閉狀態(tài)，科研實(shí)力和制藥實(shí)力薄弱，錯(cuò)過(guò)了發(fā)展機(jī)遇。

抗體藥時(shí)代是1980年開(kāi)始，以利妥昔單抗上市為標(biāo)志，但是1980年我國(guó)改革開(kāi)放剛開(kāi)始，工業(yè)實(shí)力和科研實(shí)力仍處于培育中，再次錯(cuò)過(guò)發(fā)展良機(jī)，但是我國(guó)在抗體藥領(lǐng)域的差距已大幅縮小，如今已經(jīng)達(dá)到快速跟蹤全球新進(jìn)臨床靶點(diǎn)的水平。

2005年開(kāi)始的細(xì)胞治療時(shí)代，我們?cè)诨A(chǔ)科研上已經(jīng)逐步靠近歐美水平，我國(guó)患者數(shù)量龐大，大量海外優(yōu)秀科學(xué)家也在2000年之后回國(guó)任教或創(chuàng)業(yè)，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)具有復(fù)雜性、偶然性的特點(diǎn)，我國(guó)細(xì)胞治療布局靶點(diǎn)多，研發(fā)投入大，發(fā)現(xiàn)重磅靶點(diǎn)概率高。天時(shí)地利人和，我國(guó)有望在細(xì)胞治療領(lǐng)域彎道超車，跑出全球核心資產(chǎn)。

▌臨床試驗(yàn)及商業(yè)化進(jìn)程有望超預(yù)期

CAR-T療法作為突破性療法，又兼具臨床急需特點(diǎn)，商業(yè)化進(jìn)程有望加速，理論上可申報(bào)有條件上市。

傳統(tǒng)藥物審批需要經(jīng)過(guò)三期臨床試驗(yàn)，其內(nèi)在邏輯在于:臨床I期用于安全性評(píng)價(jià)，臨床II期用于劑量選擇參考，臨床III期用于大規(guī)模驗(yàn)證效果。我們認(rèn)為，細(xì)胞治療作為一種新型治療藥品，臨床試驗(yàn)有一定特殊性。

首先，當(dāng)前細(xì)胞治療臨床產(chǎn)品主要適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)難治的血液腫瘤，患者疾病進(jìn)展很快，難以等待產(chǎn)品上市，其次細(xì)胞治療目前仍是高度個(gè)性化產(chǎn)品，劑量和最終產(chǎn)品活性跟患者具體病情進(jìn)展，身體狀態(tài)差異，T細(xì)胞質(zhì)量，對(duì)免疫因子風(fēng)暴的耐受程度都有較大關(guān)系，難以確定統(tǒng)一的劑量和活性標(biāo)準(zhǔn)。因此，臨床II期參考意義相對(duì)有限。

事實(shí)上，根據(jù)2017年12月頒布的《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，明確我國(guó)細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)采用“早期臨床試驗(yàn)階段”和“確證性臨床試驗(yàn)階段”兩個(gè)階段的形式。

早期臨床試驗(yàn)階段的研究?jī)?nèi)容原則上應(yīng)包括初步的安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、初步的藥效學(xué)研究和劑量探索研究。并指出“必要時(shí)鼓勵(lì)與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通交流，以確保確證性臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理性，有利于研究結(jié)果的研判和擬申報(bào)產(chǎn)品的注冊(cè)上市”。

《原則》解讀中明確“非注冊(cè)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可接受程度取決于臨床試驗(yàn)用樣品與申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品的一致性以及臨床研究數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過(guò)程，數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性，以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)臨床試驗(yàn)的核查結(jié)果等情況綜合科學(xué)評(píng)價(jià)?！?/span>

在國(guó)內(nèi)企業(yè)中，金斯瑞生物科技(南京傳奇)、安科生物(博生吉安科)、上海優(yōu)卡迪、北京藝妙神州、深圳因諾免疫等均有不同程度的非注冊(cè)臨床數(shù)據(jù)。注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)程及商業(yè)化進(jìn)程有望超出市場(chǎng)預(yù)期。