一、前言

    藥源性肝損傷，亦稱藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI），是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物等所導(dǎo)致的肝臟損傷，為臨床常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者可致急性肝衰竭甚至死亡。藥源性肝損傷已成為藥物研發(fā)包括中藥研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾的高度重視。

    數(shù)千年來(lái)，中醫(yī)藥為中華民族防病治病與繁衍生息作出了歷史性貢獻(xiàn)，至今仍發(fā)揮著難以替代的作用。隨著中藥在全球范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的不斷完善以及人們對(duì)藥品安全問(wèn)題越來(lái)越重視，近年來(lái)以藥源性肝損傷為代表的中藥不良反應(yīng)/事件頻發(fā)，為中藥新藥研發(fā)、中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展及臨床安全用藥帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。

    長(zhǎng)期以來(lái)，由于缺少特異性診斷指標(biāo)，藥源性肝損傷主要采取排除性診斷，誤診率和漏診率較高。中藥因其本身復(fù)雜性、研究基礎(chǔ)薄弱、聯(lián)合用藥較普遍等因素，其肝損傷往往較為隱匿，肝損傷與中藥的因果關(guān)系難以厘清，加之人們對(duì)中藥存在“天然、無(wú)毒副作用”等認(rèn)識(shí)誤區(qū)，研發(fā)者和企業(yè)對(duì)藥品不良反應(yīng)尚未予以足夠的重視，中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)防范與控制難度大。因此，亟需建立一套科學(xué)、客觀的中藥藥源性肝損傷評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)防控技術(shù)體系，從而更好地發(fā)現(xiàn)、規(guī)避和防范中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

    為此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織全國(guó)相關(guān)專業(yè)專家，融合醫(yī)學(xué)與藥學(xué)、臨床與科研等領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)和研究進(jìn)展，以加強(qiáng)藥品全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理為主要導(dǎo)向，起草制定了《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》，旨在指導(dǎo)和幫助相關(guān)機(jī)構(gòu)及人員有效捕捉和識(shí)別中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，科學(xué)評(píng)估患者肝損傷與中藥的因果關(guān)系，有效減少誤判，全面評(píng)估相關(guān)中藥的安全性以及風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況，有針對(duì)性地制定中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控措施，降低中藥新藥研發(fā)的失敗率及臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)我國(guó)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。

本指導(dǎo)原則主要用于中藥全生命周期的藥源性肝損傷評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管控，包括新藥研制和上市使用兩個(gè)階段，供中藥研發(fā)、生產(chǎn)、醫(yī)療和監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用。其中，藥品上市許可持有人須履行好產(chǎn)品第一責(zé)任人的主體責(zé)任，加強(qiáng)產(chǎn)品的全生命周期管理，采取切實(shí)有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，確保公眾用藥安全。

    本指導(dǎo)原則中的中藥（含民族藥）是指在研和已上市的中藥制劑。臨床使用的中藥飲片、中藥配方顆粒、中藥提取物和民間草藥等，以及含中藥的保健品、中藥保健食品及相關(guān)輔料等可參考執(zhí)行。

    中藥藥源性肝損傷領(lǐng)域尚有諸多問(wèn)題亟待深入研究并加以解決，本指導(dǎo)原則將根據(jù)中藥藥源性肝損傷的研究進(jìn)展和監(jiān)管需要不斷修訂和完善。

    二、中藥藥源性肝損傷的定義及流行病學(xué)概況

（一）中藥藥源性肝損傷的定義

中藥藥源性肝損傷是指由中藥本身和/或其代謝產(chǎn)物等所導(dǎo)致的肝臟損傷，屬于藥源性肝損傷的范疇，是臨床常見(jiàn)的中藥不良反應(yīng)。

中藥藥源性肝損傷可分為固有型和特異質(zhì)型兩類。一般來(lái)說(shuō)，固有型肝損傷與藥物劑量、療程等密切相關(guān)，個(gè)體差異不顯著，具有可預(yù)測(cè)性；特異質(zhì)型肝損傷與藥物劑量、療程等常無(wú)明顯的相關(guān)性，與免疫、代謝、遺傳等機(jī)體因素關(guān)聯(lián)密切，個(gè)體差異較大，常常難以預(yù)測(cè)。

（二）中藥藥源性肝損傷的流行病學(xué)概況

根據(jù)國(guó)外發(fā)表的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，藥源性肝損傷在普通人群中的發(fā)生率估計(jì)介于1/100000～20/100000。目前國(guó)內(nèi)外中藥藥源性肝損傷的確切發(fā)生率尚不清楚，現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要通過(guò)統(tǒng)計(jì)中藥藥源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比來(lái)評(píng)判中藥藥源性肝損傷的形勢(shì)和趨勢(shì)，但不同國(guó)家和地區(qū)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)差異較大。來(lái)自美國(guó)藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)研究數(shù)據(jù)顯示，草藥和膳食補(bǔ)充劑引起的肝損傷快速增加，其肝損傷構(gòu)成比從2005年7%陡升至2012年19%。來(lái)自亞太的數(shù)據(jù)顯示，中草藥是韓國(guó)和新加坡引起藥源性肝損傷最為主要的藥物。我國(guó)較大樣本的單中心和多中心臨床回顧性研究表明，中藥藥源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比約為20%。目前尚缺乏多中心、大樣本的前瞻性藥物流行病學(xué)調(diào)查資料。

為了科學(xué)客觀地評(píng)判中藥藥源性肝損傷的總體形勢(shì)和趨勢(shì)，建議采取分層比較法統(tǒng)計(jì)藥源性肝損傷的中西藥構(gòu)成比，即：一級(jí)分類將導(dǎo)致肝損傷的藥物分為中藥、化學(xué)藥和生物制品；二級(jí)分類將中藥、化學(xué)藥、生物制品分別按功效或適應(yīng)癥進(jìn)行分類比較，如中藥可分為清熱解毒、活血化瘀等類別，相應(yīng)地，化學(xué)藥可分為抗生素、抗腫瘤藥物等類別；三級(jí)分類將中藥、化學(xué)藥和生物制品的某一具體品種進(jìn)行對(duì)比。有關(guān)中醫(yī)方藥類別的劃分參見(jiàn)《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》。

    三、中藥藥源性肝損傷的主要風(fēng)險(xiǎn)因素

    中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素較為復(fù)雜，應(yīng)從藥物和機(jī)體及其相互作用等方面分析，特別是特異質(zhì)型肝損傷應(yīng)考慮免疫、代謝、遺傳等機(jī)體因素的影響，以便更有針對(duì)性地獲取肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素信息。中藥藥源性肝損傷評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)排除藥品質(zhì)量不合格和用藥差錯(cuò)等干擾因素。

    （一）藥物因素

    1.中藥材、飲片及輔料的來(lái)源和質(zhì)量

    同名異物、摻雜使假、炮制加工不當(dāng)?shù)瘸３Ｊ怯绊懼兴幩幵葱愿螕p傷評(píng)價(jià)的重要干擾因素。在評(píng)價(jià)中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)綜合考察藥材基原、產(chǎn)地、藥用部位、采收時(shí)間和加工炮制方法，并嚴(yán)格控制雜質(zhì)、農(nóng)藥、重金屬殘留及微生物毒素等外源性污染物。此外，還應(yīng)考慮中藥生產(chǎn)過(guò)程中所涉及的輔料，如炮制輔料、制劑輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器等因素的影響。

    在考察中藥質(zhì)量安全性時(shí)，建議在常規(guī)質(zhì)量檢測(cè)基礎(chǔ)上，采用生物評(píng)價(jià)特別是生物效（毒）價(jià)、生物標(biāo)志物等方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制；針對(duì)易混淆中藥的基原鑒定，可采用分子遺傳標(biāo)記技術(shù)進(jìn)行鑒定。相關(guān)方法參見(jiàn)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)方法指南》。

    2.肝損傷相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)

    中藥藥源性肝損傷相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)既包括中藥的原型成份，也包括體內(nèi)生成的藥物代謝產(chǎn)物。目前發(fā)現(xiàn)了多種導(dǎo)致肝損傷的中藥原型成份和代謝成份，如雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）中的雷公藤甲素等二萜類成份、菊三七（Gynura japonica (Thunb.) Juel）中的野百合堿等吡咯里西啶類生物堿。如果處方含有潛在損肝中藥或相關(guān)成份，建議評(píng)估用藥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況。

    3.處方合理性

    針對(duì)中藥復(fù)方所致肝損傷，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代研究資料，從理、法、方、藥方面對(duì)處方合理性進(jìn)行系統(tǒng)分析，探尋其可能的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素。從安全用藥角度，中藥處方需注意“相惡”“相反”等配伍禁忌。其中，“十八反”“十九畏”是中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論對(duì)配伍禁忌的重要認(rèn)識(shí)，新藥研制原則上不建議使用“相惡”“相反”的中藥配伍。如果處方涉及配伍禁忌，研發(fā)者需提供必要的研究證據(jù)證實(shí)其合理性及安全性，可從化學(xué)、生物學(xué)等方面分析處方中不同中藥成份之間的不良相互作用。

此外，中藥的用量、用法、品規(guī)、調(diào)劑等也是評(píng)估處方合理性的重要方面。

4.給藥方式

給藥方式的改變會(huì)影響中藥在體內(nèi)外的吸收、分布、代謝以及有效性和安全性。如改變給藥途徑和劑型，特別是外用改為內(nèi)服、局部用藥改為全身用藥、口服給藥改為注射用藥等，可能增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。新型釋藥技術(shù)或新型給藥系統(tǒng)亦可能會(huì)增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。如存在上述情況，研發(fā)者需提供必要的研究證據(jù)證實(shí)其合理性及安全性。

（二）機(jī)體因素

1.個(gè)體差異

中藥藥源性肝損傷尤其是中藥特異質(zhì)型肝損傷評(píng)價(jià)應(yīng)考慮患者機(jī)體因素對(duì)肝損傷易感性的影響，包括免疫、遺傳、代謝、基礎(chǔ)疾病、中醫(yī)體質(zhì)等。如免疫異?；罨蛎庖吣褪苋毕莸葯C(jī)體免疫紊亂狀態(tài)可能增加肝臟對(duì)藥物毒性的易感性，從而誘發(fā)中藥藥源性肝損傷。在服用潛在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)藥物時(shí), 要考察免疫、遺傳和基礎(chǔ)疾病等機(jī)體因素對(duì)中藥藥源性肝損傷的影響。

2.特殊人群

高齡是藥源性肝損傷的重要易感因素，同時(shí)也是慢性藥源性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。兒童對(duì)某些藥物的代謝解毒能力相對(duì)較低，可能增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。盡管尚無(wú)中藥在妊娠期婦女及胎兒中的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，但仍應(yīng)充分考慮妊娠期婦女應(yīng)用中藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

如果所評(píng)價(jià)的中藥在臨床上可能用于兒童、高齡人群、妊娠期和哺乳期婦女等，建議研究者在臨床前、臨床試驗(yàn)階段以及上市后評(píng)價(jià)中注意考察特殊人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)研究結(jié)果在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中予以說(shuō)明，指導(dǎo)臨床安全用藥。

3.有基礎(chǔ)肝病的患者

有基礎(chǔ)肝病的患者使用中藥發(fā)生肝損傷時(shí)，應(yīng)注意區(qū)分是藥源性肝損傷還是基礎(chǔ)性肝病再?gòu)?fù)發(fā)。如果所評(píng)價(jià)的中藥在臨床上可能用于基礎(chǔ)性肝病患者，建議研究者在臨床前、臨床試驗(yàn)階段以及上市后再評(píng)價(jià)中注意考察有基礎(chǔ)性肝病患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)研究結(jié)果在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中予以說(shuō)明，指導(dǎo)臨床安全用藥。

（三）臨床用藥因素

針對(duì)不同疾病、患者個(gè)體特點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)重視中藥臨床使用的適應(yīng)癥、禁忌、劑量、療程、途徑以及特殊人群用藥等對(duì)中藥藥源性肝損傷的影響。

1.劑量和療程

中藥的劑量和療程與其安全性密切相關(guān)。中藥臨床超劑量、超療程使用應(yīng)有安全性研究數(shù)據(jù)支持。對(duì)于同一患者或受試者，除了監(jiān)控單一處方的中藥用量外，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注聯(lián)合用藥或其他疾病治療用藥的中藥用量。

2.方證相應(yīng)

方（藥）不對(duì)證是中藥不合理用藥的常見(jiàn)情形之一，也是誘發(fā)中藥不良反應(yīng)的重要因素。臨床上應(yīng)遵循辨證論治的基本原則，規(guī)避不合理用藥。

3.聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥包括中藥與中藥（包括中成藥、湯劑）、中藥與化學(xué)藥、中藥與生物制品等的聯(lián)合使用，除基于醫(yī)生處方的聯(lián)合用藥外，還應(yīng)特別注意患者自行服用的其他藥品或保健品。

不適宜的聯(lián)合用藥可能會(huì)增加中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。在調(diào)查分析中藥相關(guān)肝損傷不良反應(yīng)時(shí)，不能孤立地看待中藥處方的組成、功效及合理性，還應(yīng)考慮在治療實(shí)踐中不同治療手段之間、不同藥物之間的相互作用。如兩種及兩種以上藥物的組成、功效或適應(yīng)癥相同或相近時(shí)，可能增加中藥不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

目前我國(guó)有相當(dāng)數(shù)量的中西藥復(fù)方制劑，單從藥品名稱上往往難以評(píng)判是否含有化學(xué)藥成份，還有一些中藥制劑或產(chǎn)品存在非法添加化學(xué)藥成份的情況，在中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素分析時(shí)應(yīng)注意鑒別并加以排除。

（四）其他因素

不當(dāng)飲食或環(huán)境因素可能引發(fā)肝損傷或增加部分中藥的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，如酒精、染發(fā)劑、裝修污染和其他環(huán)境毒物等，在中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素分析時(shí)應(yīng)注意鑒別并加以排除。

四、中藥藥源性肝損傷的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)及收集

藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)是用于指示肝臟損傷或功能異常的指標(biāo)，主要包括臨床癥狀、體征、生化指標(biāo)、肝臟組織病理表現(xiàn)、影像學(xué)改變和生物標(biāo)志物等。風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)來(lái)源包括：文獻(xiàn)查考、臨床前安全性評(píng)價(jià)、上市前臨床試驗(yàn)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)以及安全性相關(guān)的使用經(jīng)驗(yàn)等。充分收集中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，有助于實(shí)現(xiàn)中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的早發(fā)現(xiàn)、早防控。

（一）中藥藥源性肝損傷的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

1.臨床癥狀及體征

藥源性肝損傷臨床表現(xiàn)輕重不一，部分患者可無(wú)明顯的臨床不適。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括乏力、食欲減退、惡心、厭油、小便深黃或褐、上腹部脹痛、肝區(qū)不適等，有時(shí)可伴發(fā)熱、皮疹，病情嚴(yán)重者可有凝血功能障礙（如柏油樣便），甚至昏迷等表現(xiàn)；病情輕者可無(wú)明顯體征，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染、面色晦暗、肝掌、腹水征、腹壁靜脈曲張等。

2.主要生化指標(biāo)

藥源性肝損傷相關(guān)的主要指標(biāo)有反映肝細(xì)胞損傷的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），有反映膽管損傷的堿性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），有反映肝臟功能障礙的血清總膽紅素（TBil）、白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）以及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等。

3.肝組織病理表現(xiàn)

肝組織病理表現(xiàn)包括肝細(xì)胞變性壞死、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維組織增生、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變。菊三七、歐洲千里光（Senecio vulgaris L.）等引起的藥源性肝損害表現(xiàn)出相對(duì)特異的肝組織病理特征，可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征（HSOS）/肝小靜脈閉塞征（HVOD），典型病理表現(xiàn)為以肝小葉Ⅲ區(qū)為主的肝竇擴(kuò)張、充血、血栓；肝細(xì)胞腫脹、壞死、肝板萎縮；肝內(nèi)小靜脈內(nèi)膜下纖維增生，管壁增厚，管腔狹窄。

4.影像學(xué)改變

B超、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查可作為藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)收集的輔助手段。急性肝損傷患者肝臟B超多無(wú)明顯改變或僅有輕度腫大，急性肝衰竭患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。慢性患者可有肝硬化、脾臟腫大與門脈高壓等影像學(xué)表現(xiàn)。CT/MRI對(duì)于菊三七等引起的HSOS/HVOD有較大診斷價(jià)值，可見(jiàn)肝腫大，增強(qiáng)的門脈期可見(jiàn)地圖狀改變，肝靜脈顯示不清，腹水等。肝臟瞬時(shí)彈性成像檢查可反映肝臟硬度改變。

5.生物標(biāo)志物

目前尚未有公認(rèn)的可用于藥源性肝損傷鑒別診斷的生物標(biāo)志物，但特異性生物標(biāo)志物的篩選和開(kāi)發(fā)是藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)值得期待和鼓勵(lì)的。研究較多且有一定價(jià)值的生物標(biāo)志物有：細(xì)胞角蛋白18（CK-18）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、微小核糖核酸122（miR-122）、谷氨酸脫氫酶（GLDH）、腎損傷分子1（KIM-1）以及集落刺激因子1（CSF-1）等。對(duì)乙酰氨基酚（APAP）-半胱氨酸加合物（APAPA）對(duì)APAP引起的肝損傷具有特異性，可用于摻雜有APAP的中藥復(fù)方制劑肝毒性成份的鑒別，但臨床檢測(cè)不便，目前僅限研究應(yīng)用。

（二）中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的收集

中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的收集應(yīng)貫穿藥品研發(fā)、生產(chǎn)和使用的全過(guò)程。新藥研制方、藥品上市許可持有人等相關(guān)機(jī)構(gòu)和人員應(yīng)從文獻(xiàn)信息、臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)及上市后評(píng)價(jià)等方面收集中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，充分利用我國(guó)各級(jí)藥品不良反應(yīng)和合理用藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療和科研機(jī)構(gòu)等藥品安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，全面了解其安全性潛在風(fēng)險(xiǎn)。

1.基于文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)或媒體的中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信息收集

通過(guò)調(diào)研，發(fā)現(xiàn)所評(píng)估中藥如存在以下情況，在臨床前安全性評(píng)價(jià)、上市前臨床試驗(yàn)和上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其可能的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

（1）文獻(xiàn)記載有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥及其親緣關(guān)系相近的中藥品種；

（2）含有與文獻(xiàn)或已知數(shù)據(jù)庫(kù)中肝損傷風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)相同或相似結(jié)構(gòu)的中藥；

（3）國(guó)內(nèi)外藥用或食用經(jīng)驗(yàn)提示有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥或草藥；

（4）國(guó)內(nèi)外媒體信息提示有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥或草藥。

2.基于臨床前安全性評(píng)價(jià)的中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)收集

臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)是肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)收集的重要環(huán)節(jié)。臨床前安全性評(píng)價(jià)需按照人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的要求，進(jìn)行基礎(chǔ)毒性、靶器官毒性、毒性作用機(jī)制與藥（毒）代動(dòng)力學(xué)研究，尤其應(yīng)密切關(guān)注肝臟功能相關(guān)的生化指標(biāo)和病理改變等。對(duì)臨床前安全性評(píng)價(jià)已獲知肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的藥物，應(yīng)注意收集其風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)、肝損傷類型、作用機(jī)制和量-時(shí)-毒-效關(guān)系等研究數(shù)據(jù)。還應(yīng)關(guān)注實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體差異、種屬差異以及在不同病證模型上的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)差異。針對(duì)中藥引起的特異質(zhì)型藥源性肝損傷，應(yīng)考慮收集基于病證模型或易感模型的肝損傷研究數(shù)據(jù)。

3.基于臨床的中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)收集

無(wú)論在上市前臨床試驗(yàn)還是在上市后臨床應(yīng)用階段，均要注意收集與中藥藥源性肝損傷相關(guān)的所有可能信息。在臨床上除收集患者年齡、性別、民族、體質(zhì)、過(guò)敏史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病史等信息外，應(yīng)重點(diǎn)收集患者肝損傷臨床表現(xiàn)及詳細(xì)的服藥史。具體可參照《中藥藥源性肝損傷調(diào)查報(bào)告表》（參見(jiàn)本指導(dǎo)原則附表1）。

患者用藥史包括所用的藥物種類、處方組成、用法用量、療程等信息，特別要注意厘清用藥與發(fā)病的時(shí)序關(guān)系等。正在服用的化學(xué)藥、生物制品、保健品、食品等信息也要詳細(xì)收集，為鑒別診斷與合并用藥肝損傷診斷提供依據(jù)。對(duì)于用藥史的時(shí)限，主要以6個(gè)月內(nèi)的用藥為主，必要時(shí)可延長(zhǎng)到1年及以上。此外，還要注意收集是否存在藥不對(duì)證等不合理用藥情況。

五、中藥藥源性肝損傷的臨床診斷

中藥藥源性肝損傷缺少特異性診斷指標(biāo)，主要采取排除性診斷。可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》和中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，通過(guò)細(xì)致了解病史（特別是用藥史）、體格檢查、病原學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查、遺傳學(xué)檢查、生化學(xué)檢查及影像檢查等，以與其他原因引起的肝病進(jìn)行鑒別。肝臟病理組織學(xué)檢查對(duì)藥源性肝損傷的診斷和鑒別診斷，特別是與自身免疫性肝病的鑒別診斷，具有重要意義。對(duì)于疑似診斷為中藥藥源性肝損傷的病例，建議由肝病和臨床藥學(xué)專家共同會(huì)診。

（一）鑒別診斷

需要注意鑒別的肝病主要有：各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、免疫球蛋白G4（IgG4）相關(guān)疾病，以及肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?、α-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等遺傳代謝性肝病。膽汁淤積型藥源性肝損傷患者應(yīng)注意與肝內(nèi)外膽管阻塞如結(jié)石、腫瘤、肝吸蟲(chóng)病等疾病進(jìn)行鑒別。

需要注意鑒別的其他易混淆疾病主要有：EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等非嗜肝病毒感染，布加氏綜合征、急性小葉中心細(xì)胞缺氧壞死（缺氧性肝炎）等血管疾病，以及甲狀腺功能亢進(jìn)等。應(yīng)排除細(xì)菌等其他病原體感染、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。此外，還應(yīng)與工業(yè)、生活環(huán)境毒物或食物中毒等鑒別區(qū)分。

（二）臨床分型

常見(jiàn)的臨床分型包括肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，其中肝細(xì)胞損傷型是藥源性肝損傷最常見(jiàn)的臨床類型。臨床上主要根據(jù)臨床表型及血清ALT、ALP和R值進(jìn)行判斷，其中R=（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN），ULN是指正常值上限。

（1）肝細(xì)胞損傷型： R≥5；

膽汁淤積型： R≤2；

（3）混合型： 2<R<5。

近年趨向于應(yīng)用新R值（new R，nR），亦即取“ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）”和“AST實(shí)測(cè)值/AST ULN”之較高比值者計(jì)算的比值。

2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》增加了肝血管損傷型。其典型代表是服用菊三七等引起的HSOS/HVOD，損傷靶細(xì)胞可為肝竇、肝靜脈及門靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞。

（三）臨床分期

根據(jù)病程的不同可分為急性和慢性，其中急性肝損傷起病急，肝功能恢復(fù)較快，通常發(fā)病6個(gè)月內(nèi)肝功能可恢復(fù)到發(fā)病前水平；慢性肝損傷指發(fā)病6個(gè)月后，肝功能未恢復(fù)到發(fā)病前水平，或出現(xiàn)慢性肝損傷或門脈高壓的癥狀、體征、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。

（四）嚴(yán)重程度分級(jí)

建議參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》及中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》進(jìn)行評(píng)估，嚴(yán)重程度分級(jí)見(jiàn)下表。

表 藥源性肝損傷嚴(yán)重程度分級(jí)

嚴(yán)重肝損傷可能導(dǎo)致新藥臨床試驗(yàn)失敗。海氏法則（Hy’s Law）是藥物臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重肝損傷預(yù)后評(píng)估的重要手段。符合海氏法則的病例大約有10%可發(fā)展為致死性肝損傷。海氏法則的病例應(yīng)滿足以下3項(xiàng)條件：

1.該藥引起肝細(xì)胞型損傷，患者血清ALT（或AST）升高≥3×ULN；

2.患者同時(shí)出現(xiàn)血清TBil升高>2×ULN，但無(wú)膽道阻塞的證據(jù)（血清ALP升高）；

3.可排除其他導(dǎo)致血清ALT（或AST）和TBil同時(shí)升高的原因。

根據(jù)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）經(jīng)驗(yàn)，在藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)1例海氏法則病例，則需高度警惕其發(fā)生致死性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)；如出現(xiàn)2例海氏法則病例，則強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群使用時(shí)，極有可能將發(fā)生致死性肝損傷。臨床應(yīng)用海氏法則評(píng)估時(shí)，可采用美國(guó)FDA推薦的eDISH軟件輔助判斷。

六、中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)估

因果關(guān)系評(píng)估是中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)的關(guān)鍵，也是中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控的基礎(chǔ)。在本指導(dǎo)原則中，中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估包括三個(gè)層級(jí)：一是肝損傷與藥物的關(guān)系；二是肝損傷與中藥的關(guān)系；三是肝損傷與某種中藥的關(guān)系。

根據(jù)《中藥新藥臨床研究一般原則》，結(jié)合中藥藥源性肝損傷的特點(diǎn)和中藥新藥研發(fā)需求，參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，建議中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估采取以下策略和方法，具體流程見(jiàn)圖示。也可采用RUCAM評(píng)分量表（參見(jiàn)本指導(dǎo)原則附表2）對(duì)中藥與藥源性肝損傷之間的因果相關(guān)程度進(jìn)行評(píng)估。

1.肝臟生化實(shí)驗(yàn)異常，且可排除非藥物性致肝損傷病因（參見(jiàn)本指導(dǎo)原則“鑒別診斷”部分）。肝臟生化指標(biāo)異常的判斷參考藥源性肝損傷的生化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，即出現(xiàn)以下任一情況：①ALT≥5×ULN； ②ALP≥2×ULN，特別是伴有5'-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；③ALT≥3×ULN 且TBil≥2×ULN。

應(yīng)注意兩種情況：第一，并非所有的藥物性或中藥肝損傷患者的ALT均大于5×ULN。在中藥新藥臨床試驗(yàn)中，若患者出現(xiàn)ALT≥3×ULN，尤其是伴有TBil升高、INR升高和/或明顯的臨床癥狀，且肝臟生化指標(biāo)異常與服藥或停藥時(shí)序關(guān)系合理，并可排除其他非藥物性致肝損傷病因時(shí)，應(yīng)考慮藥源性肝損傷的可能性。第二，3×ULN≤ALT<5×ULN時(shí)，若不伴有TBil、INR的異常及乏力、食欲減退等臨床表現(xiàn)，則應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察ALT水平變化，若能自行恢復(fù)正常，則提示為機(jī)體對(duì)中藥的“適應(yīng)性反應(yīng)”，而非典型的藥源性肝損傷。

2.患者陳述有可疑損肝中藥應(yīng)用史且時(shí)序關(guān)系合理，同時(shí)評(píng)估其他聯(lián)合或序貫用藥與肝損傷的因果關(guān)系。應(yīng)充分注意患者有時(shí)并不會(huì)向醫(yī)生或研究者報(bào)告全部服藥情況，特別是非處方藥、中草藥、驗(yàn)方偏方、保健品等，故應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)。用藥史調(diào)查的時(shí)間跨度應(yīng)從肝損傷發(fā)生到之前的6個(gè)月及以上。聯(lián)合用藥既要考慮藥物種類、用法用量，還要考慮聯(lián)合用藥的起止日期與肝損傷是否有合理的時(shí)序關(guān)系。推薦使用《中藥藥源性肝損傷調(diào)查報(bào)告表》（參見(jiàn)本指導(dǎo)原則附表1）進(jìn)行服藥史采集。

3.能夠獲取并核實(shí)可疑損肝中藥，同時(shí)排除中藥質(zhì)量問(wèn)題、用藥差錯(cuò)等。核實(shí)所評(píng)估中藥及其相關(guān)資料，包括余留中藥及其生產(chǎn)供應(yīng)商名稱、批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)批號(hào)、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等。中藥質(zhì)量檢測(cè)包括基原鑒定、質(zhì)量合格性檢測(cè)，排除中藥混偽品以及外來(lái)有害物質(zhì)污染、非法化學(xué)添加物等。排除用藥差錯(cuò)包括處方差錯(cuò)、配方差錯(cuò)、給藥差錯(cuò)等。

4.能夠從患者血清、尿液、肝臟組織或毛發(fā)等生物標(biāo)本中檢測(cè)出可疑損肝中藥的原型成份和/或代謝產(chǎn)物。在中藥新藥臨床試驗(yàn)中，疑似損肝中藥為臨床試驗(yàn)中藥，且可確定受試者按要求服用了所評(píng)價(jià)的中藥時(shí)，可免做生物標(biāo)本中原型成份和/或代謝產(chǎn)物檢測(cè)。

5.獲取實(shí)驗(yàn)室和臨床再評(píng)價(jià)證據(jù)。采用多種毒理學(xué)和組學(xué)等手段，包括關(guān)聯(lián)臨床病證的中藥安全性評(píng)價(jià)模型和方法，獲得實(shí)驗(yàn)室再評(píng)價(jià)證據(jù)；采用前瞻性和回顧性臨床研究，結(jié)合臨床生物標(biāo)本分析，獲得臨床再評(píng)價(jià)證據(jù)。

6.發(fā)生再激發(fā)反應(yīng)。藥物再激發(fā)反應(yīng)陽(yáng)性是可靠的藥源性肝損傷因果關(guān)系臨床評(píng)價(jià)依據(jù)，但再激發(fā)反應(yīng)陰性不能作為排除藥源性肝損傷的證據(jù)。

依據(jù)以上6項(xiàng)評(píng)估內(nèi)容，可將中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估分為五級(jí)：排除、可疑、可能、很可能、肯定，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下：

l可疑：（1）+（2）；

l可能：可疑+（3）；

l很可能：可能+（4）；

l肯定：很可能+（5）或（6）；可能+（5）或（6）；

l以下情況因果關(guān)系評(píng)估為“排除”：肝損傷的因果關(guān)系可歸因于明確的非藥物性致病因素；肝損傷發(fā)生與所評(píng)估中藥的服藥時(shí)間順序關(guān)系不合理；肝損傷的因果關(guān)系可歸因于所評(píng)估中藥以外的其他藥物。

中藥藥源性肝損傷的因果關(guān)系評(píng)估報(bào)告包括兩部分：

1.肝損傷診斷結(jié)論，如診斷命名、臨床類型、病程、嚴(yán)重程度分級(jí)等；

2.肝損傷與中藥的因果關(guān)系評(píng)估結(jié)論，如損肝中藥名稱及因果關(guān)系評(píng)估結(jié)果等。應(yīng)準(zhǔn)確記錄損肝中藥名稱、組成等信息，如中藥材、中藥飲片或中藥配方顆粒應(yīng)記錄名稱及用量，中藥湯劑應(yīng)記錄藥味組成和配比，中成藥或相關(guān)制劑應(yīng)記錄其產(chǎn)品信息及企業(yè)信息。

七、中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)防控

對(duì)有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥，根據(jù)其臨床治療價(jià)值以及肝損傷發(fā)生率或報(bào)告例次、損傷程度、臨床分型、預(yù)后情況等，結(jié)合患者體質(zhì)、治療目的、可替代藥物情況等，開(kāi)展臨床和實(shí)驗(yàn)室再評(píng)價(jià)，進(jìn)一步確證肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)和肝損傷類型，闡明易感人群、風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)、損傷機(jī)制及影響因素，系統(tǒng)考察中藥風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況。針對(duì)中藥上市前和上市后的特點(diǎn)及要求，分別制定其風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括密切觀察、調(diào)整治療方案或停藥、臨床試驗(yàn)中止、修改說(shuō)明書(shū)、限制流通和使用、藥品撤市等，以實(shí)現(xiàn)中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)全生命周期監(jiān)測(cè)與管控。

針對(duì)上市前中藥臨床試驗(yàn)過(guò)程出現(xiàn)的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取如下控制措施：

1.密切觀察

一旦出現(xiàn)藥源性肝損傷相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，初次檢查應(yīng)包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、PTA和/或INR等。根據(jù)藥源性肝損傷的嚴(yán)重程度，確定好監(jiān)測(cè)指標(biāo)和監(jiān)測(cè)頻次（每周、每半月、每月等）以持續(xù)監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)變化，監(jiān)測(cè)指標(biāo)如無(wú)變化或停藥后癥狀消失，監(jiān)測(cè)頻次可酌情減少。建議隨訪至全部異常指標(biāo)恢復(fù)正?；蜻_(dá)到基線水平后半年。長(zhǎng)時(shí)間隨訪發(fā)現(xiàn)患者在停藥后出現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)反復(fù)異常，提示可能進(jìn)展為慢性藥源性肝損傷。

有研究提示，相較于化學(xué)藥引起的肝損傷，中藥引起的肝損傷潛伏期相對(duì)較長(zhǎng)，隱匿性更強(qiáng)，且發(fā)生慢性肝損傷的比例相對(duì)較高。對(duì)于已有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)提示的中藥，在臨床試驗(yàn)和上市后評(píng)價(jià)中應(yīng)考慮是否需要延長(zhǎng)隨訪觀察時(shí)間等。

2.停藥

當(dāng)患者或受試者健康利益受損，參考美國(guó)FDA關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)中因肝損傷而需要立即停藥的建議標(biāo)準(zhǔn)，符合下列情形之一，應(yīng)立即停藥：

（1）血清ALT 或AST>8×ULN；

（2）ALT或AST>5×ULN，且持續(xù)2周；

（3）ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5；

（4）ALT或AST>3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和（或）嗜酸性粒細(xì)胞>5%。

臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)上述情況時(shí)，需采取緊急揭盲，受試者應(yīng)退出該臨床試驗(yàn)，接受治療和隨訪。研究者依據(jù)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，第一時(shí)間上報(bào)臨床試驗(yàn)的申辦方、倫理委員會(huì)和/或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門。

3.調(diào)整研究方案、研究者手冊(cè)和知情同意書(shū)

申辦方、臨床研究者和倫理委員會(huì)應(yīng)根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)期間的安全性風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合新藥研制前景和擬定適應(yīng)癥的治療現(xiàn)狀，綜合評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)與獲益，如果風(fēng)險(xiǎn)因素可控，當(dāng)前用藥風(fēng)險(xiǎn)小于潛在獲益時(shí)，可以通過(guò)調(diào)整研究方案、研究者手冊(cè)和知情同意書(shū)進(jìn)一步加強(qiáng)受試者保護(hù)，如更加嚴(yán)格地限制受試人群或采取減小劑量、縮短療程等措施改變給藥方案以最小化已知風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，還應(yīng)基于所暴露出的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，及時(shí)完善研究者手冊(cè)和知情同意書(shū)，提請(qǐng)所有臨床研究者和即將參加臨床試驗(yàn)的受試者注意臨床試驗(yàn)期間的可能風(fēng)險(xiǎn)。申辦方應(yīng)將調(diào)整后的研究方案、研究者手冊(cè)和知情同意書(shū)及時(shí)上報(bào)國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)備案。

4.中止臨床試驗(yàn)

當(dāng)中藥藥源性肝損傷程度較重和/或發(fā)生頻次較高，對(duì)受試者的健康可能造成嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，建議申辦方、臨床研究者、倫理委員會(huì)等相關(guān)機(jī)構(gòu)，可結(jié)合新藥研制前景和擬定適應(yīng)癥的治療現(xiàn)狀，綜合評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)與獲益。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)大于潛在獲益時(shí)應(yīng)及時(shí)中止該臨床試驗(yàn)。國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)也會(huì)根據(jù)藥物研發(fā)期間的安全性監(jiān)測(cè)情況，責(zé)令研制者立即中止新藥臨床試驗(yàn)。

中藥新藥上市后使用人群廣泛，用藥情況復(fù)雜，建議藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)等參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號(hào)），針對(duì)臨床前安全性評(píng)價(jià)和/或新藥上市前臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，進(jìn)行大規(guī)模人群觀察與確認(rèn)。針對(duì)新藥上市前臨床試驗(yàn)周期短、風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)未充分暴露的不足，可通過(guò)上市后長(zhǎng)時(shí)間和大規(guī)模人群監(jiān)測(cè)，收集其可能的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，并及時(shí)確認(rèn)信號(hào)和處置風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于上市后中藥，還應(yīng)加強(qiáng)中藥質(zhì)量安全性控制、臨床合理用藥指導(dǎo)等。上市后中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控措施主要如下：

1.避免超藥品說(shuō)明書(shū)使用

中藥新藥上市后，應(yīng)避免超適應(yīng)癥使用、超劑量使用、超療程使用以及超人群用藥。尤其應(yīng)注意特殊人群（妊娠期婦女、兒童、老年人等）以及超臨床試驗(yàn)受試者年齡范圍人群的用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)。此外，要注意防止用藥差錯(cuò)。

2.開(kāi)展安全性相關(guān)的上市后評(píng)價(jià)與研究

針對(duì)確有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥，藥品上市許可持有人、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)等應(yīng)持續(xù)開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，并按規(guī)定及時(shí)上報(bào)。藥品安全監(jiān)管部門必要時(shí)可采取重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和抽查的辦法，全面了解中藥藥源性肝損傷發(fā)生情況，評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)與獲益；結(jié)合實(shí)驗(yàn)室研究，開(kāi)展中藥藥源性肝損傷特定易感人群、風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)、損傷機(jī)制等研究，制定降低中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的措施，修改和完善上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信息和防控措施應(yīng)盡可能地在中藥研發(fā)、生產(chǎn)、使用、經(jīng)營(yíng)、監(jiān)管等機(jī)構(gòu)和個(gè)人及患者之間實(shí)現(xiàn)共享。

3.修改藥品說(shuō)明書(shū)

當(dāng)該藥的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理手段是修改藥品說(shuō)明書(shū)，增加藥品可能導(dǎo)致肝損傷的高風(fēng)險(xiǎn)人群、臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度等相關(guān)信息，并建議對(duì)用藥者進(jìn)行定期或不定期的肝功能監(jiān)測(cè)。對(duì)于明確可誘發(fā)肝損傷的藥品，視其肝損傷發(fā)生率或頻次、嚴(yán)重程度，在其藥品說(shuō)明書(shū)中增加必要的警示，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防措施，如加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員、藥師或患者對(duì)風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的安全性教育，以增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)。

4.限制使用

針對(duì)已明確可誘發(fā)肝損傷的中藥，根據(jù)其發(fā)生率或頻次、嚴(yán)重程度、預(yù)后情況、可替代藥物、風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況等，可修訂產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，采取限制使用（如限制醫(yī)生處方權(quán)、藥師施藥權(quán)等）的方法，以控制醫(yī)療機(jī)構(gòu)或人群使用這類藥品時(shí)可能引起的風(fēng)險(xiǎn)。

5.暫停生產(chǎn)銷售或直接撤市

如果發(fā)生嚴(yán)重藥品不良事件，通過(guò)上述措施依然不能有效解決藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)，且該產(chǎn)品從市場(chǎng)退出不會(huì)明顯影響到相關(guān)適應(yīng)癥領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀，國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以依法暫停其生產(chǎn)銷售或直接取締產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。

　　附表1

中藥藥源性肝損傷調(diào)查報(bào)告表

　　附表2RUCAM因果關(guān)系評(píng)分表

一、制修訂的目的和意義

隨著《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》和《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》的公布，中醫(yī)藥上升為國(guó)家戰(zhàn)略。黨的十九大報(bào)告明確指出，我國(guó)社會(huì)的主要矛盾轉(zhuǎn)變?yōu)槿嗣袢找嬖鲩L(zhǎng)的美好生活需要和不平衡不充分的發(fā)展之間的矛盾。但是，中藥安全性屢屢成為社會(huì)熱點(diǎn)問(wèn)題，越來(lái)越受到社會(huì)關(guān)注。2017年，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號(hào)），中藥相關(guān)配套文件和制度規(guī)范等亟需進(jìn)一步調(diào)整。因此控制中藥用藥安全風(fēng)險(xiǎn)，科學(xué)保護(hù)中藥產(chǎn)業(yè)，科學(xué)推動(dòng)中藥研發(fā)被提上議事日程。

由于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的復(fù)雜性、非臨床安全性研究薄弱、臨床不合理用藥和藥源性肝損傷的特異性診斷指標(biāo)缺乏等因素導(dǎo)致中藥藥源性肝損傷具有較大的隱匿性，誤診率較高，中藥藥源性肝損傷的預(yù)測(cè)和防控面臨極大難題。此外，我國(guó)的醫(yī)藥衛(wèi)生保障條件存在一定的資源配備不平衡問(wèn)題，大眾對(duì)于中藥的安全性防范意識(shí)較為薄弱，藥品安全風(fēng)險(xiǎn)防控能力建設(shè)相對(duì)滯后。

因此，亟需建立一套符合中國(guó)國(guó)情和中藥特點(diǎn)的藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與管理體系，以指導(dǎo)和幫助中藥研發(fā)、審評(píng)、監(jiān)管、使用相關(guān)人員，有效捕捉和識(shí)別中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，科學(xué)厘定患者肝損傷與中藥之間的因果關(guān)系，系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)中藥的安全性及風(fēng)險(xiǎn)獲益比，有針對(duì)性制定中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，提高中藥新藥研發(fā)的成功率，實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)品全生命周期安全性風(fēng)險(xiǎn)管控，促進(jìn)我國(guó)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。

二、起草背景和起草過(guò)程

藥源性肝損傷是常見(jiàn)的藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡；藥源性肝損傷也是國(guó)內(nèi)外藥物研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因。目前，國(guó)內(nèi)外藥源性肝損傷的臨床診斷和研究方法主要是針對(duì)臨床診斷而研制，目標(biāo)使用人群主要是臨床醫(yī)師，對(duì)于新藥研發(fā)中的中藥藥源性肝損傷的臨床評(píng)價(jià)均具有一定局限性，主要表現(xiàn)在由于中藥組方和用藥的復(fù)雜性，難以將每味藥物單獨(dú)評(píng)價(jià)打分，對(duì)因果關(guān)系評(píng)價(jià)關(guān)鍵證據(jù)的缺失（計(jì)0分）可能對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果帶來(lái)重大偏倚，且/或難以根據(jù)分值的高低明確與診斷的正相關(guān)性，對(duì)于中藥藥源性肝損傷的因果關(guān)系評(píng)價(jià)的判斷強(qiáng)度和可信度有待提高。

國(guó)內(nèi)藥源性肝損傷和中藥安全性評(píng)價(jià)的專家學(xué)者圍繞中藥藥源性肝損傷的臨床評(píng)價(jià)開(kāi)展了大量扎實(shí)可靠的研究工作，積累了卓為顯著的成果，并形成了一支多學(xué)科交叉融合的專家團(tuán)隊(duì)，為本指導(dǎo)原則的編制提供了堅(jiān)實(shí)的工作基礎(chǔ)和專業(yè)的智囊團(tuán)隊(duì)。編制專家學(xué)術(shù)專長(zhǎng)覆蓋中藥臨床安全性評(píng)價(jià)、中西醫(yī)肝病臨床診療、中藥藥理毒理、中醫(yī)基礎(chǔ)理論、系統(tǒng)生物學(xué)等多個(gè)學(xué)科。

編制工作自2017年11月7日正式啟動(dòng)，先后召開(kāi)現(xiàn)場(chǎng)討論會(huì)5次、網(wǎng)絡(luò)電話會(huì)議1次（見(jiàn)附表），完成討論稿6份、征集意見(jiàn)稿1份，并于2018年3月16日開(kāi)始網(wǎng)上公示。2018年4月27日召開(kāi)指導(dǎo)原則定稿會(huì)，特邀張伯禮院士、陳香美院士等十多位醫(yī)藥行業(yè)專家、企業(yè)代表等對(duì)本指導(dǎo)原則進(jìn)行集中審讀、修改，歷經(jīng)6個(gè)月最終形成正式稿。

三、指導(dǎo)原則起草細(xì)節(jié)考量

（一）本指導(dǎo)原則與既往臨床診療指南的差異

本指導(dǎo)原則針對(duì)藥品全生命周期（臨床前、臨床試驗(yàn)期間、上市后）的肝損傷進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)估，用于指導(dǎo)新藥研制和臨床使用過(guò)程中有效防控中藥藥源性肝損傷，供中藥研發(fā)、生產(chǎn)、醫(yī)療和監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用。而既往發(fā)布的臨床診療指南主要用于指導(dǎo)臨床應(yīng)用中藥發(fā)生肝損傷病例的診斷和治療，主要面向的是醫(yī)生，明確特定的損肝中藥種類并非必需要求。

（二）突出中藥特點(diǎn)

指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)了中藥藥物因素的影響，包括中藥材、中藥飲片的來(lái)源、炮制和質(zhì)量；強(qiáng)調(diào)了處方合理性，包括配伍、用量、用法、品規(guī)、調(diào)劑和方證相應(yīng)等方面。

考慮到我國(guó)中藥藥源性肝損傷相關(guān)研究基礎(chǔ)薄弱的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，本指導(dǎo)原則鼓勵(lì)結(jié)合系統(tǒng)毒理學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)等研究手段，開(kāi)展臨床和實(shí)驗(yàn)室的再評(píng)價(jià)，進(jìn)一步確證肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)和肝損傷類型，闡明易感病證、風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)、作用機(jī)制及影響因素，從而為肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控提供更多的科學(xué)依據(jù)支撐，體現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)在新藥研發(fā)過(guò)程中雙向傳遞的指導(dǎo)思想。

（三）風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的概念和內(nèi)涵

本指導(dǎo)原則以肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)作為串聯(lián)藥品全生命周期監(jiān)管的具體抓手，目的是為了實(shí)現(xiàn)在中藥新藥研發(fā)的各個(gè)階段早期發(fā)現(xiàn)、有效識(shí)別、客觀評(píng)估肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此，本指導(dǎo)原則所指的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)是廣義的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)或信息，包括但不同于藥品上市后不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。為此，在本指導(dǎo)原則第三部分“中藥藥源性肝損傷的主要風(fēng)險(xiǎn)因素”專門列述了中藥藥源性肝損傷的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，并在第四部分“中藥藥源性肝損傷的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)及收集”專門列述了可作為中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的指標(biāo)種類，以及中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的收集途徑和方法，以期指導(dǎo)新藥研發(fā)人員盡早全面系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)防控措施，提高新藥研發(fā)成功率。

（四）中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估

中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估是此次編制工作的重點(diǎn)及亮點(diǎn)。與臨床診斷不同，在中藥新藥研發(fā)過(guò)程中，對(duì)疑似肝損傷的評(píng)價(jià)需要盡可能得到明確的因果關(guān)系結(jié)論，也即在明確診斷為藥源性肝損傷的基礎(chǔ)上，其目的不僅要甄別患者肝損傷是否由中藥所致，而且還要甄別是否由所評(píng)估中藥所致。國(guó)內(nèi)外針對(duì)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)的方法大致可以分為三類：專家判斷法、評(píng)分算法、概率法或貝葉斯法。其中針對(duì)藥源性肝損傷的臨床診斷，常用的方法有Roussel Uclaf評(píng)分法（RUCAM）和結(jié)構(gòu)化專家意見(jiàn)流程法（SEOP）等。但這些方法對(duì)中藥特點(diǎn)和復(fù)雜性的關(guān)注不多，對(duì)于中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)還存在證據(jù)的客觀性不足或易受評(píng)估者主觀性影響的問(wèn)題；而RUCAM和SEOP主要是針對(duì)臨床醫(yī)生診斷而不是針對(duì)新藥研發(fā)設(shè)計(jì)的。為此，本指導(dǎo)原則在前期中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》的基礎(chǔ)上，以中藥新藥研發(fā)和因果關(guān)系評(píng)價(jià)為主要導(dǎo)向，提出四步遞進(jìn)的因果關(guān)系判斷過(guò)程即“肝損傷→藥物→中藥→具體中藥”，將臨床指標(biāo)、用藥史、藥物鑒定、生物標(biāo)志物、再激發(fā)等多方面的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信息進(jìn)行串聯(lián)整合，形成具有客觀性和方向性的證據(jù)鏈條，進(jìn)而根據(jù)可獲取的證據(jù)鏈的可靠性程度，將因果關(guān)系可靠性分級(jí)分為“排除、疑似、可能、很可能、肯定”五級(jí)。此五級(jí)劃分方式，與世界衛(wèi)生組織（WHO）以及我國(guó)藥監(jiān)部門廣泛采用的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系可靠性級(jí)別劃分也是一致的，同時(shí)又提供了以客觀證據(jù)鏈為依據(jù)的判斷方式，避免了WHO方法作為專家判斷法的主觀性問(wèn)題。該方法既參照了藥源性肝損傷臨床診斷的最新方法和規(guī)范，又參照了WHO和我國(guó)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)的基本原則和分級(jí)慣例，突出新藥研發(fā)者和企業(yè)在因果關(guān)系評(píng)價(jià)中的主體作用和責(zé)任，兼顧科學(xué)性和可操作性。

（五）中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控

針對(duì)中藥上市前和上市后的特點(diǎn)及要求，本指導(dǎo)原則分別制定其風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括密切觀察、調(diào)整治療方案或停藥、臨床試驗(yàn)中止、修改說(shuō)明書(shū)、限制流通和使用、藥品撤市等，以實(shí)現(xiàn)中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)全生命周期監(jiān)測(cè)與管控，保障受試者的安全。

四、本指導(dǎo)原則的特點(diǎn)

（一）堅(jiān)持兩個(gè)緊密結(jié)合

一是緊密結(jié)合中國(guó)新藥研發(fā)與審評(píng)的實(shí)際情況。針對(duì)國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)現(xiàn)狀，尤其是研發(fā)者對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和評(píng)估能力的局限性，注重適用性，特別關(guān)注指導(dǎo)原則的可操作性，邀請(qǐng)工業(yè)界專家參與制修訂工作。

二是緊密結(jié)合中藥的復(fù)雜性和肝損傷發(fā)生的特點(diǎn)。中藥自身的復(fù)雜性以及臨床用藥的復(fù)雜性，是中藥臨床肝損傷評(píng)價(jià)的突出特點(diǎn)，也是關(guān)鍵難點(diǎn)。采用整合證據(jù)鏈思想和方法，科學(xué)辨識(shí)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)和中藥的因果關(guān)系，提高中藥臨床肝損傷評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性和可靠性，提高中藥新藥研發(fā)成功率。

（二）實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期的肝損傷評(píng)價(jià)與監(jiān)管

立足上市前、輻射上市后，貫穿全生命周期，涵蓋了風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的發(fā)現(xiàn)、中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系的評(píng)估，以及嚴(yán)重程度的分級(jí)，并給予臨床診療方案的支持。既鼓勵(lì)藥品研發(fā)者創(chuàng)新，同時(shí)踐行藥品監(jiān)管“四個(gè)最嚴(yán)”要求，維護(hù)人民用藥安全。

（三）建立中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的“雙向傳導(dǎo)”機(jī)制

既注重從臨床前、到上市前、再到上市后評(píng)價(jià)階段的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)“正向”傳導(dǎo)，指導(dǎo)新藥研發(fā)進(jìn)程；又注重從臨床階段發(fā)現(xiàn)的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的“反向”傳導(dǎo)，開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室再評(píng)價(jià)研究，通過(guò)基礎(chǔ)研究證據(jù)對(duì)所發(fā)現(xiàn)的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行科學(xué)確認(rèn)。中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的“雙向傳導(dǎo)”研究鼓勵(lì)企業(yè)在中藥新藥研發(fā)過(guò)程中主動(dòng)研究，提高中藥臨床安全性以及合理用藥水平。

五、本指導(dǎo)原則與國(guó)內(nèi)外可參考技術(shù)要求的異同

針對(duì)藥源性肝損傷，國(guó)內(nèi)外可參考技術(shù)要求或指南主要有中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《藥物性肝損傷臨床診治指南》、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》、美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布的《Guidance for Industry Drug-induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation》。本指導(dǎo)原則與這些技術(shù)要求或指南在研制目的和應(yīng)用范疇（是否針對(duì)中藥新藥研發(fā)）、評(píng)價(jià)內(nèi)容（風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)、損害程度、因果關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)防控）、是否針對(duì)中藥特點(diǎn)等方面存在差異（詳見(jiàn)表1）。

總的來(lái)說(shuō)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《藥物性肝損傷臨床診治指南》和中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》均是針對(duì)藥源性肝損傷的臨床診斷和治療，其中后者針對(duì)中藥藥源性肝損傷的復(fù)雜性進(jìn)行了側(cè)重和改進(jìn)，但這兩個(gè)臨床指南均不是為指導(dǎo)新藥研發(fā)而研制的。美國(guó)FDA發(fā)布的《Guidance for Industry Drug-induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation》是針對(duì)指導(dǎo)新藥研發(fā)而研制的，但該文件主要是針對(duì)上市前的肝損傷評(píng)價(jià)，且沒(méi)有考慮中藥藥源性肝損傷的復(fù)雜性。而本指導(dǎo)原則是針對(duì)中藥新藥研發(fā)中的中藥藥源性肝損傷評(píng)價(jià)問(wèn)題，以加強(qiáng)藥品全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理為主要導(dǎo)向，旨在指導(dǎo)和幫助相關(guān)機(jī)構(gòu)及人員有效捕捉和識(shí)別中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，科學(xué)評(píng)估患者肝損傷與中藥的因果關(guān)系，“早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)、科學(xué)防控”，從而達(dá)到降低中藥新藥研發(fā)的失敗率及臨床使用風(fēng)險(xiǎn)的目的。本指導(dǎo)原則與國(guó)內(nèi)外可參考技術(shù)要求或指南的異同點(diǎn)如下：

注：HILI，herb-induced liver injury。 ^[1] 

中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則內(nèi)容解讀

編輯

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心發(fā)布《中藥肝損傷臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，以指導(dǎo)和幫助中藥研發(fā)、審評(píng)、監(jiān)管、使用等相關(guān)機(jī)構(gòu)及人員捕捉和識(shí)別中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)品全生命周期安全性風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與管控。

有研究表明，中（草）藥相關(guān)的肝損傷在所有藥物性肝損傷中的構(gòu)成比約為21%～28%。《指導(dǎo)原則》明確，中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素應(yīng)考慮藥材來(lái)源、炮制質(zhì)量、組方合理性、臨床使用中的劑量和療程等因素。中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的收集應(yīng)貫穿新藥研發(fā)、生產(chǎn)和使用的全生命周期。相關(guān)機(jī)構(gòu)和人員應(yīng)從文獻(xiàn)信息、臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)等方面收集中藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，并針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)開(kāi)展中藥肝損傷因果關(guān)系、損傷嚴(yán)重程度等評(píng)估工作?！吨笇?dǎo)原則》中的中藥（含民族藥）是指在研和已上市的中藥制劑；臨床使用的中藥材、中藥飲片、配方顆粒、中藥提取物、民間草藥等可參考執(zhí)行。 ^[2]