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20年的希望、承諾和爭議:人胚胎干細(xì)胞引發(fā)的革命|Nature長文

 好大水 2018-04-05

原文以How human embryonic stem cells sparked a revolution為標(biāo)題

發(fā)布在2018年3月20日的《自然》新聞特寫上

原文作者:David Cyranoski

經(jīng)過了20年的希望、承諾和爭議,人胚胎干細(xì)胞正在重塑生物學(xué)概念,并開始進(jìn)入臨床。

1998年,Dieter Egli正要開始讀研究生,這一年研究人員們首次發(fā)現(xiàn)了如何獲得人胚胎干細(xì)胞。此后的20十年,多產(chǎn)細(xì)胞一直是他的職業(yè)生涯的一部分。Dieter Egli現(xiàn)在是美國哥倫比亞大學(xué)的一名生物學(xué)家,他利用這些細(xì)胞來探索成體細(xì)胞中的DNA如何能夠被重新編程為胚胎狀態(tài),并解決有關(guān)糖尿病發(fā)展和治療的問題。他甚至幫助開發(fā)了一種全新的人胚胎干細(xì)胞,以簡化對人類基因功能的研究。

源于人類胚胎干細(xì)胞的神經(jīng)簇,在培養(yǎng)物中組裝成球體。

Brivanlou Lab/Rockefeller University

廣泛的研究使Dieter Egli成為胚胎干細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者,這一領(lǐng)域既面臨經(jīng)費(fèi)限制的挑戰(zhàn),也面臨非統(tǒng)一道德規(guī)范下的技術(shù)競爭熱潮的挑戰(zhàn)。盡管如此,許多人還是認(rèn)為現(xiàn)今人胚胎干細(xì)胞比以往任何時(shí)候都更重要。 Egli說:“我對胚胎干細(xì)胞感到非常興奮,它們將帶來前所未有的發(fā)現(xiàn),將改變生活,我對此毫不懷疑?!?nbsp;

胚胎干細(xì)胞(ES)為早期發(fā)育提供了空前重要的信息。就像天文學(xué)家回望大爆炸以探尋對宇宙的基本見解一樣,生物學(xué)家不斷探索這些細(xì)胞中的分子,希望弄清單個(gè)原始細(xì)胞如何變成數(shù)以萬億的細(xì)胞,并具有令人眼花繚亂的排列組合形式和功能的??茖W(xué)家們已經(jīng)掌握了如何將胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為代表身體各種組織和器官的幾十種成熟細(xì)胞類型。這些細(xì)胞被用于測試藥物,模擬疾病,并且越來越多地作為治療手段被注射到體內(nèi)。

從2010年嘗試?yán)门咛ジ杉?xì)胞修復(fù)脊髓損傷開始,已經(jīng)有十幾個(gè)臨床試驗(yàn)利用胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞來治療帕金森病和糖尿病等疾病。初步結(jié)果表明,一些方法正在發(fā)揮作用,本周一份期待已久的報(bào)告顯示,兩名因老年性黃斑變性而視力受損的患者,經(jīng)治療視力得到了改善。

Egli說:“從某種角度來說,這并不讓人驚訝,因?yàn)?0年前我們就期待如此,但我仍驚訝于這一切正在變成現(xiàn)實(shí)?!?nbsp;

探索初期

1981年,研究人員設(shè)法從小鼠胚胎培養(yǎng)出了干細(xì)胞。他們很快就認(rèn)識到這些細(xì)胞的研究潛力,它們既可以自我復(fù)制,又可以分化成為體內(nèi)200多種細(xì)胞的任一種。但是從靈長類動(dòng)物分離培養(yǎng)胚胎干細(xì)胞并不容易實(shí)現(xiàn)。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的生物學(xué)家James Thomson花了14年時(shí)間才在猴子身上實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。三年后,Thomson使用未用于生育治療的捐贈胚胎,又一次成功創(chuàng)造了世界上第一個(gè)人胚胎干細(xì)胞系。

Thomson的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了道德風(fēng)暴。批評者主要來自于宗教界,他們認(rèn)為胚胎等同于人類,并希望阻止任何涉及毀滅胚胎的研究。 2001年,時(shí)任美國總統(tǒng)喬治·布什限制政府資助對已有的幾個(gè)胚胎干細(xì)胞系的研究。該決定有效地迫使那些有意在美國進(jìn)行胚胎干細(xì)胞研究的研究人員去尋求來自私人或州的資助。這些研究人員通常創(chuàng)建兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室, 一個(gè)用于胚胎干細(xì)胞研究,另一個(gè)用于受美國聯(lián)邦政府資助的研究。而在包括德國和意大利在內(nèi)的其他國家,生產(chǎn)胚胎干細(xì)胞的行為則徹底被禁止。

盡管如此,胚胎干細(xì)胞研究在沒被禁止的國家仍繼續(xù)進(jìn)行著。澳大利亞、新加坡、以色列、加拿大和美國等國的研究人員很快就報(bào)道了他們將胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和跳動(dòng)的心臟細(xì)胞。

研究人員還討論了通過體細(xì)胞核移植從胚胎中獲得干細(xì)胞的計(jì)劃(體細(xì)胞核移植正是制造克隆動(dòng)物如多莉羊的方法),來自成年供體細(xì)胞的細(xì)胞核被轉(zhuǎn)移到去除細(xì)胞核的人卵中。這種“治療性克隆”是為了無限地提供與細(xì)胞供體具有相同DNA的動(dòng)態(tài)細(xì)胞。研究人員們開始談?wù)撛谂囵B(yǎng)皿中研究復(fù)雜的遺傳疾病,并以修理工給汽車換零件的方式替換失效的器官和組織。開始并不順利,特別是在2005年,調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)韓國科學(xué)家黃禹錫謊稱以這種方式分離了干細(xì)胞。但在2013年,俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的干細(xì)胞研究員Shoukhrat Mitalipov領(lǐng)導(dǎo)的研究小組最終取得了成功。

然而,在最初的15年里,大部分胚胎干細(xì)胞研究集中于利用這些細(xì)胞來了解多功能性——干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為任何細(xì)胞的驚人能力??茖W(xué)家們逐漸摸清了可實(shí)現(xiàn)這一功能的分子信號通路。Mitalipov說:“我們從胚胎干細(xì)胞中了解到多功能性?!?/p>

誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞(iPS)的發(fā)現(xiàn)可以說是2000年代再生醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究領(lǐng)域最大的突破。2006年,日本京都大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家山中伸彌弄清了如何利用4種遺傳因子將成年小鼠細(xì)胞恢復(fù)至胚胎樣狀態(tài)。次年,他和Thomson在人類細(xì)胞中也實(shí)現(xiàn)了這一過程。理論上,這個(gè)過程與治療性克隆具有相同的潛在回報(bào):無限量的與患者基因匹配的多功能干細(xì)胞,同時(shí)又免于陷入倫理困境。

許多人曾預(yù)測誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞很快會在研究中取代胚胎干細(xì)胞,但這一情況并未發(fā)生。有關(guān)胚胎干細(xì)胞的論文發(fā)表數(shù)量在2006年之后迅速增長,并且自2012年以來以每年2,000篇的速度增長。部分原因是胚胎細(xì)胞作為黃金標(biāo)準(zhǔn),研究人員可以將誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞與之進(jìn)行比較。并且即使在今天,也有人懷疑誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞的安全性。北京中國科學(xué)院動(dòng)物研究所的干細(xì)胞生物學(xué)家周琪表示,正是對誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞會導(dǎo)致腫瘤的擔(dān)憂,使他選擇使用胚胎干細(xì)胞進(jìn)行了十多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

許多關(guān)于胚胎干細(xì)胞的研究致力于使這些細(xì)胞更易于操作。最初分離培養(yǎng)胚胎干細(xì)胞是一個(gè)困難重重的過程,挑單細(xì)胞培養(yǎng)并使之生長成新種群的成功率不到1%。一些技術(shù)進(jìn)步改變了這一點(diǎn)。例如,2007年,位于日本神戶的RIKEN發(fā)育生物學(xué)中心的笹井芳樹發(fā)現(xiàn)了一種名為ROCK抑制劑的分子,它能夠使胚胎干細(xì)胞從繁殖的群落中分離出來時(shí)免于死亡。這使建立新細(xì)胞群落的成功率提高到27%。

瑞典隆德大學(xué)的細(xì)胞生物學(xué)家Malin Parmar說:“這從根本上改變了你能做到的事”。Parmar使用胚胎干細(xì)胞為一項(xiàng)帕金森病臨床試驗(yàn)分化培養(yǎng)神經(jīng)元,他表示這種技術(shù)進(jìn)步為胚胎干細(xì)胞研究帶來了“一個(gè)新的黃金時(shí)代?!?nbsp;

現(xiàn)在可以快速、可靠和無限地生產(chǎn)胚胎干細(xì)胞。且目前這些細(xì)胞以某種方式避免了轉(zhuǎn)化為人們所擔(dān)心的癌癥。東京大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家中內(nèi)啟光說,“我們?nèi)匀徊恢肋@些細(xì)胞為什么或如何”維持這種平衡,他一直試圖從胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞中獲取無限的血小板。

研究多樣化階段

研究人員還試圖用胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)器官。如果有合適的細(xì)胞信號分子和3D環(huán)境,胚胎干細(xì)胞甚至可以在培養(yǎng)皿中發(fā)育成類器官。這一能力對于研究人員,如俄亥俄州辛辛那提兒童醫(yī)院的James Wells來說至關(guān)重要。他正在培養(yǎng)腸類器官用于測試藥物,也許有一天還會用于器官移植。

胚胎干細(xì)胞的新來源也為其他遺傳疾病提供了研究工具。例如,2004年,芝加哥的生殖醫(yī)生們開始通過體外受精產(chǎn)生的因有遺傳缺陷而不會被用于生育治療的胚胎來制造胚胎干細(xì)胞系。這使得該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建地中海貧血、亨廷頓病、馬凡氏綜合征、肌營養(yǎng)不良和其他遺傳病的細(xì)胞模型。2007年,研究人員利用胚胎干細(xì)胞確定了導(dǎo)致脆性X染色體綜合征中的認(rèn)知障礙的分子變化。

研究人員表示,憑借能夠從任何有疑似遺傳病的人體中培養(yǎng)干細(xì)胞的能力,誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞在培養(yǎng)皿中進(jìn)行疾病研究這一領(lǐng)域有更大前景。但許多研究者仍然認(rèn)為胚胎干細(xì)胞在這一領(lǐng)域具有很強(qiáng)的潛力。由于一些條件會導(dǎo)致成體細(xì)胞的損傷,從而無法從這些細(xì)胞培養(yǎng)出信息完整的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞,在這種情況下胚胎干細(xì)胞仍然可以起到支持作用。

例如,2008年,哈佛大學(xué)的Kevin Eggan從患有神經(jīng)退行性疾病肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的患者中培養(yǎng)得到了誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞系。根據(jù)以往對胚胎干細(xì)胞的研究,Eggan知道如何將多能細(xì)胞誘導(dǎo)分化成為受該疾病所影響的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。當(dāng)他對來自患者的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞做同樣的處理時(shí),他可以快速比較這兩類細(xì)胞。來自患者的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞比來自非患者的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞更活躍。 Eggan說:“我們通過對胚胎干細(xì)胞所做的所有工作來更好地理解運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元”。 現(xiàn)在,一種可以降低來自患者的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞的興奮度的抗癲癇藥物正在進(jìn)行人體測試。預(yù)計(jì)未來兩個(gè)月會有結(jié)果。

當(dāng)Egli和耶路撒冷希伯來大學(xué)的Nissim Benvenisty利用正常染色體數(shù)目的一半得到了胚胎干細(xì)胞系時(shí),他們推翻了人類生物學(xué)一直以來的觀念。研究人員現(xiàn)在開始在這些“單倍體”胚胎干細(xì)胞上使用基因編輯工具來了解基因如何在發(fā)育中發(fā)揮作用。Egli表示,由于只有一套基因,這些細(xì)胞可以提供更直觀的結(jié)果。

并非所有利用胚胎干細(xì)胞進(jìn)行的疾病研究的工作都進(jìn)展順利。哈佛干細(xì)胞研究所的Douglas Melton花費(fèi)了15年的時(shí)間,將胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有功能的β細(xì)胞——可以檢測葡萄糖并產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞。然后,他發(fā)現(xiàn)正常胚胎干細(xì)胞分化產(chǎn)生的胰腺細(xì)胞與1型或2型糖尿病患者的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞產(chǎn)生的胰腺細(xì)胞之間沒有任何區(qū)別。 他說:“我們知道遺傳易感性的存在,但這并不意味著你可以在體外看到它”。

細(xì)胞復(fù)興

Melton仍計(jì)劃研究由胚胎干細(xì)胞制成的β細(xì)胞。他希望可以將這些細(xì)胞移植到1型糖尿病患者的體內(nèi),以終止或至少減少他們對胰島素注射的依賴。這項(xiàng)工作的最后一道障礙是引入細(xì)胞,使它們不遭免疫系統(tǒng)破壞。Melton在美國劍橋市創(chuàng)立了Semma Therapeutics公司,目標(biāo)是通過將細(xì)胞封裝在可使?fàn)I養(yǎng)進(jìn)入和胰島素放出的小袋中——但免疫細(xì)胞無法進(jìn)入,以此跨越最后一道障礙。他預(yù)計(jì)在三年內(nèi)開始臨床試驗(yàn)。加利福尼亞州圣迭戈的ViaCyte公司在重新設(shè)計(jì)了封裝技術(shù)后,不久前重啟了其于2014年啟動(dòng)的一項(xiàng)類似的臨床試驗(yàn)。而其他公司,例如丹麥的Novo Nordisk公司正在啟動(dòng)利用從胚胎干細(xì)胞分化而來的細(xì)胞治療糖尿病的研究項(xiàng)目。

在臨床領(lǐng)域,許多人認(rèn)為誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞最終會戰(zhàn)勝胚胎干細(xì)胞。一個(gè)潛在的優(yōu)勢是誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞可以產(chǎn)生具有與患者相同DNA的細(xì)胞和組織,因此在移植時(shí)不會引起免疫反應(yīng)。但對于大多數(shù)遺傳病,包括1型糖尿病,從患者得到的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞含有致病突變,并且必須對細(xì)胞進(jìn)行改造以用于治療。

接下來是成本問題。加利福尼亞州斯克利普斯研究所的干細(xì)胞生物學(xué)家Jeanne Loring表示,制備一個(gè)用于臨床治療的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞系大約需要100萬美元。如果以使用患者自身的細(xì)胞為目的,目前這一價(jià)格是令人望而卻步的,但Loring預(yù)計(jì)價(jià)格將會下降,她正在開發(fā)誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞用以治療帕金森病。

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到目前為止,研究人員只啟動(dòng)了一項(xiàng)利用誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞衍生出的細(xì)胞進(jìn)行的人體試驗(yàn)項(xiàng)目。該項(xiàng)目由RIKEN發(fā)育生物學(xué)中心的眼科專家高橋雅代領(lǐng)導(dǎo),旨在治療黃斑變性。但在2014年調(diào)查人員決定簡化程序,使用供體來源的干細(xì)胞而不是患者來源的干細(xì)胞,項(xiàng)目因此暫停。該項(xiàng)目于2017年重新啟動(dòng),但在1月又遇到了另一個(gè)障礙,一名實(shí)驗(yàn)參與者患視網(wǎng)膜前膜,必須手術(shù)剝除。

黃斑變性一直是胚胎干細(xì)胞治療的熱點(diǎn)。在美國,英國,韓國,中國和以色列至少進(jìn)行過六次臨床試驗(yàn)。3月19日,由倫敦治療失明項(xiàng)目主任、加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校眼科專家Pete Coffey領(lǐng)導(dǎo)的研究人員報(bào)告了一項(xiàng)研究的結(jié)果,該研究將由胚胎干細(xì)胞制成的細(xì)胞片植入兩名眼疾患者受損的視網(wǎng)膜中。在植入一年后,兩名患者恢復(fù)了閱讀的能力,盡管恢復(fù)過程緩慢。

明尼蘇達(dá)州羅切斯特Mayo診所的眼科醫(yī)生Alan Marmorstein稱這是該領(lǐng)域的“重大進(jìn)步”。 他說:“這一結(jié)果首次有力地表明該方法在人體內(nèi)有效,并支持在人體其他部位的進(jìn)一步研究”。Coffey表示,由于科學(xué)家們不懈地探索如何最好地將細(xì)胞移植到人體內(nèi),才最終迎來了這些突破。 

他說:“十年前,我們認(rèn)為'你只需要放入細(xì)胞,細(xì)胞就知道該做什么了'。事實(shí)并非如此,人們必須以適當(dāng)?shù)姆绞娇刂七@些細(xì)胞?!痹S多干細(xì)胞領(lǐng)域的研究人員都認(rèn)為胚胎干細(xì)胞的下一個(gè)重大臨床突破將出現(xiàn)在帕金森病的治療中。這種疾病是由于神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的缺失引起的,六家公司和診所正在準(zhǔn)備用胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞來代替產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。

一個(gè)關(guān)鍵的問題是如何把控移植前多功能細(xì)胞的成熟度。在一項(xiàng)始于2016年的澳大利亞試驗(yàn)和一項(xiàng)始于2017年的中國試驗(yàn)中,研究人員使用了未成熟的、不產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)前體細(xì)胞,并聲稱這些細(xì)胞的不成熟性將有助于它們在移植后存活并整合到新宿主的大腦。但是一組被稱為GForce-PD的胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞試驗(yàn)的領(lǐng)導(dǎo)者表示,使用越成熟的細(xì)胞,這些細(xì)胞越能夠可靠地轉(zhuǎn)變成所需的產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞,并且失控的可能性越低。

邁向希望

胚胎干細(xì)胞研究如果能夠克服目前面臨的障礙,仍然有發(fā)展空間。一個(gè)大問題是許多種類的細(xì)胞仍然難以生產(chǎn)。Melton估計(jì),迄今為止僅有約十種經(jīng)胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞,其功能真正等同于正常人類細(xì)胞的功能。一些最具廣泛應(yīng)用價(jià)值的細(xì)胞,如卵子和精子,在可預(yù)見的未來仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

這一領(lǐng)域還面臨經(jīng)費(fèi)的不確定性。

盡管胚胎干細(xì)胞的研究歷史布滿荊棘,但許多研究人員表示,胚胎干細(xì)胞已經(jīng)不止一次,以意外的方式證明了它們的價(jià)值。由于胚胎干細(xì)胞似乎為研究人類疾病提供了更好的途徑,一些研究人員甚至減少了動(dòng)物模型的使用。 Melton說:“我的座右銘是‘一切以人為本’。”

山中伸彌表示胚胎干細(xì)胞是他進(jìn)行誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞研究的驅(qū)動(dòng)力。在研究人員花了近20年從小鼠胚胎干細(xì)胞進(jìn)展到人胚胎干細(xì)胞后,Thomson的人胚胎干細(xì)胞生產(chǎn)配方使制作小鼠誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞到人誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞的間隔縮短到一年。山中伸彌說:“我們確切地知道該如何培養(yǎng)人誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞?!?/p>

他表示,胚胎干細(xì)胞在今天也同樣重要,它可以幫助我們更好地理解多功能性的機(jī)制和改善多功能細(xì)胞的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。他說:“現(xiàn)在人胚胎干細(xì)胞的重要性并不比20年前低,并且也不會在未來降低?!?strong>?

Nature|doi:10.1038/d41586-018-03268-4

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