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吉西他濱是一種破壞DNA復(fù)制的核苷類似物。自1996年獲美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)以來，吉西他濱在治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、膽管癌、卵巢癌、淋巴瘤及軟組織肉瘤等方面進(jìn)行了積極探索。1999年，禮來公司原研生產(chǎn)的吉西他濱（健擇）登陸中國，獲國家食品藥品監(jiān) 督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，隨后2010年吉西他濱在中國又獲批了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療適應(yīng)證，為廣大中國癌癥患者帶來了臨床獲益。本文圍繞吉西他濱治療晚期乳腺癌的作用機(jī)制及循證證據(jù)，論述其在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的重要地位及作用。 在中國，乳腺癌是僅次于肺癌的女性最常見惡性腫瘤，其發(fā)病率近十年來呈持續(xù)增長趨勢(shì)。對(duì)于晚期乳腺癌患者，無論是激素受體陽性、陰性，還是人表皮生長因子受體2（HER2）陽性，化療的治療地位均至關(guān)重要。 蒽環(huán)類藥物是治療晚期乳腺癌最有效的化療藥物之一。然而，在蒽環(huán)類廣泛用于乳腺癌新輔助或輔助治療的背景下，對(duì)既往使用過蒽環(huán)類方案的晚期乳腺癌患者，如何有效選擇化療方案是臨床醫(yī)生面臨的一大難題。吉西他濱具有抗瘤譜廣、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，近年來的數(shù)項(xiàng)大型Ⅲ期研究顯示其單藥或聯(lián)合其他化療藥物用于晚期乳腺癌具有良好療效，目前已成為國內(nèi)外指南推薦用于晚期乳腺癌的首選化療藥物之一。 吉西他濱的作用機(jī)制 吉西他濱屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，主要作用于DNA合成期，其結(jié)構(gòu)與胞嘧啶類似，通過抑制DNA鏈的繼續(xù)延長，即獨(dú)特的“掩蔽鏈終止”作用，抑制DNA合成；同時(shí)其還可通過自增強(qiáng)作用，增強(qiáng)胞內(nèi)吉西他濱活性成分（吉西他濱三磷酸鹽）的形成，減少清除，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。此外，吉西他濱與紫杉醇對(duì)細(xì)胞代謝和細(xì)胞周期分布作用不同，紫杉醇通過阻斷細(xì)胞周期中的G2/M有絲分裂期，導(dǎo)致G2/M期停滯和凋亡；而吉西他濱則誘導(dǎo)G0/G1期與S期停滯，從而發(fā)揮有絲分裂毒性作用。研究提示吉西他濱與紫杉醇有聯(lián)合效應(yīng)，在紫杉醇后給予吉西他濱使細(xì)胞內(nèi)吉西他濱的活性代謝產(chǎn)物蓄積增加2倍，由此導(dǎo)致細(xì)胞毒活性得以按照順序依賴性增加與累積，使得兩藥發(fā)揮協(xié)同作用，而不會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥，無毒性疊加。 近15年來的多項(xiàng)研究證實(shí)，吉西他濱獨(dú)特的作用機(jī)制使得其單藥或聯(lián)合紫杉醇等藥物，在晚期乳腺癌中顯示出良好的療效和安全性，證實(shí)了吉西他濱在晚期乳腺癌中的作用和地位。 吉西他濱治療晚期乳腺癌的循證證據(jù) 吉西他濱單藥化療自1999年來，共有6項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（共183例可評(píng)價(jià)患者）證實(shí)了吉西他濱單藥用于晚期乳腺癌治療的療效。吉西他濱作為一線治療方案的療效優(yōu)于二線或三線，患者相應(yīng)的中位總生存期（OS）分別為15~21個(gè)月、13~19個(gè)月、8~11個(gè)月。 吉西他濱聯(lián)合紫杉醇對(duì)于既往使用過蒽環(huán)類的晚期乳腺癌患者，2008年禮來公司發(fā)起的Ⅲ期注冊(cè)臨床研究表明，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇（GT）一線治療的OS較紫杉醇單藥顯著延長達(dá)2.8個(gè)月（18.6個(gè)月對(duì)15.8個(gè)月，P=0.0489）、延長至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）達(dá)2.1個(gè)月（P=0.0002），客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間亦較紫杉醇單藥組更優(yōu)；而且，GT治療可緩解患者疼痛，減少止痛劑用量，顯著改善患者總體生活質(zhì)量。在中國患者中，GT方案同樣顯示出顯著療效。吉西他濱中國注冊(cè)臨床研究顯示，對(duì)于經(jīng)蒽環(huán)類治療的中國晚期乳腺癌患者，GT治療的緩解率達(dá)50%。目前在中國，對(duì)于既往經(jīng)蒽環(huán)類治療的晚期乳腺癌患者，GT已成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。 此外，2013年一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床研究（KCSG-BR0702）顯示，對(duì)于6個(gè)周期GT一線化療獲得完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）的晚期乳腺癌患者，隨機(jī)分組后，繼續(xù)GT維持治療較單純觀察可顯著延長PFS（自隨機(jī)開始7.5個(gè)月對(duì)3.8個(gè)月，P=0.026）和OS（自隨機(jī)開始32.3個(gè)月對(duì)23.5個(gè)月，P=0.047，圖），毒性反應(yīng)可控，且生活質(zhì)量不受影響。亞組分析顯示，絕經(jīng)前、≤50歲、CR+PR、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、激素受體陰性、轉(zhuǎn)移灶≥2等亞組患者從GT維持治療中獲益更大，提示對(duì)于這部分患者，繼續(xù)GT方案維持治療可以鞏固一線方案療效，延長生存。 吉西他濱聯(lián)合多西他賽2009年，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究以曾接受過蒽環(huán)類治療的晚期乳腺癌患者為研究對(duì)象，比較了吉西他濱+多西他賽（GD）與卡培他濱+多西他賽（CD）治療方案的療效。結(jié)果顯示，兩組ORR（均32%）、OS（19.29個(gè)月對(duì)21.45個(gè)月，P=0.983）及PFS（8.05個(gè)月對(duì)7.98個(gè)月，P=0.121）相當(dāng)，而GD組的至治療失敗時(shí)間（TTF）更長（4.24個(gè)月對(duì)4.07個(gè)月，P=0.059），耐受性更佳，3/4級(jí)非血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率更低。該結(jié)果提示，對(duì)于既往使用過蒽環(huán)類藥物的晚期乳腺癌患者，GD方案可能是較CD方案更佳的備選方案之一。 2010年，另一項(xiàng)Ⅲ期研究進(jìn)一步針對(duì)既往接受過蒽環(huán)類治療的晚期乳腺癌患者，將其隨機(jī)分為GD組或CD組，并在進(jìn)展后交叉至對(duì)方藥物單藥組，即評(píng)估GD→C組與CD→G組的療效。結(jié)果顯示，兩種方案一線治療的TTP、OS及ORR無差異，但GD→C方案的二線治療TTP（4.5個(gè)月對(duì)2.3個(gè)月，P=0.149）及總TTP（14.3個(gè)月對(duì)9.2個(gè)月，P=0.094）較CD→G組分別延長2.2個(gè)月和5.1個(gè)月。在安全性方面，CD組3/4級(jí)非血液學(xué)毒性更明顯，有更多患者因藥物毒性終止治療（28.4%對(duì)18.0%）。結(jié)合既往2009年研究結(jié)果可見，GD→C方案可作為此類患者的選擇方案之一。 吉西他濱聯(lián)合鉑類對(duì)于三陰性晚期乳腺癌患者，目前尚無治療標(biāo)準(zhǔn)，化療仍是主要治療手段。體外試驗(yàn)證實(shí)，吉西他濱聯(lián)合鉑類有協(xié)同機(jī)制，對(duì)于三陰性乳腺癌尤其敏感。我國一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，吉西他濱+順鉑（GP）治療三陰性晚期乳腺癌患者的PFS達(dá)7.7個(gè)月，中位OS達(dá)19.1個(gè)月，2011年奧肖尼西（O’Shaughnessy）等以吉西他濱+卡鉑（GC）為對(duì)照組，研究了GC+聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑iniparib的療效與安全性。結(jié)果顯示，GC+iniparib組和GC組的中位OS分別達(dá)11.8個(gè)月和11.1個(gè)月（P=0.28），該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了GC方案用于晚期乳腺癌的療效?；诖搜芯拷Y(jié)果，2013年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南（2013年第3版）新增GC方案作為晚期乳腺癌的治療推薦方案。我國正在開展GP對(duì)比GT治療三陰性乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究，這是近年來針對(duì)晚期三陰性乳腺癌進(jìn)行的第一項(xiàng)大型Ⅲ期化療研究，對(duì)于明確晚期三陰性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)方案有重要意義。同時(shí)，另一項(xiàng)評(píng)估GP聯(lián)合白蛋白紫杉醇的大型Ⅲ期試驗(yàn)也在進(jìn)行中。 吉西他濱聯(lián)合其他藥物除聯(lián)合紫杉類藥物外，針對(duì)吉西他濱聯(lián)合其他藥物如曲妥珠單抗、厄洛替尼、長春瑞濱等用于多線治療晚期乳腺癌的療效，目前已開展了多項(xiàng)Ⅱ~Ⅲ期研究探索，獲得了初步療效，結(jié)果值得期待。 吉西他濱獲國內(nèi)外指南一致推薦 基于吉西他濱治療晚期乳腺癌的循證證據(jù)，NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（2013年第3版）推薦吉西他濱單藥或GT方案用于蒽環(huán)類治療過的晚期乳腺癌患者，同時(shí)GC方案可作為晚期三陰性乳腺癌聯(lián)合化療方案的選擇之一。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌指南（2012版）推薦，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇、卡鉑或長春瑞濱（GT、GC或GV）方案可用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌?！吨袊拱﹨f(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2013版）推薦，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇或卡鉑（GT或GC）方案以及吉西他濱單藥治療晚期乳腺癌。此外，我國衛(wèi)生部《乳腺癌診療規(guī)范》（2011版）也認(rèn)為，吉西他濱對(duì)于晚期乳腺癌有效，對(duì)于蒽環(huán)類和紫杉類治療均失敗的晚期乳腺癌患者，可選擇吉西他濱單藥或聯(lián)合化療。 總結(jié) 近10年來，多項(xiàng)研究充分證實(shí)了吉西他濱在晚期乳腺癌一線治療中的重要作用和地位，無論吉西他濱單藥還是聯(lián)合紫杉類及鉑類等藥物，均顯示出良好的療效和安全性。此外，在化療模式的探索方面，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇維持治療也實(shí)現(xiàn)了新的突破，大大延長了患者生存期。目前，以吉西他濱為主的聯(lián)合化療方案用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌已得到國內(nèi)外多個(gè)指南的一致推薦，優(yōu)化其臨床應(yīng)用將進(jìn)一步改善中國晚期乳腺癌患者的治療現(xiàn)狀。 吉西他濱 合成路線 CAS：95058-81-4 分子式：C9H11F2N3O4 MSDS ChemSrc
吉西他濱合成線路<上一頁 1/7 下一頁>
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