適應癥 一、焦慮障礙 焦慮障礙包括驚恐障礙、廣泛性焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥和創(chuàng)傷后應激障礙。選擇性5-羥色胺回收抑制劑(SSRIs)是多數(shù)焦慮障礙的一線治療,苯二氮卓類藥物(BZDs)是二線治療。在驚恐障礙、強迫癥和社交恐怖治療中,SSRls只是替代了三環(huán)抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑的位置,仍需與BZDs聯(lián)用。 最近有人提出,SSRls聯(lián)合BZDs有其合理性,因為這兩類藥物作用機制不同:BZDs激動GABAA受體,SSRls激動5-HT1A受體,故BZDs聯(lián)合SSRls是治療多數(shù)焦慮障礙的有效方法。此時BZDs應定時用藥,而不是必要時用藥。在SSRI起效后,BZDs可逐漸撤藥。 從原理上看,中樞神經系統(tǒng)有1/3的是γ-氨基丁酸(GABA)神經元,GABA通過激動GABAA受體降低覺醒性。GABAA受體含有α、β、γ、δ和ρ共5個亞基,每個亞基含有4個跨膜區(qū),分子中心部位形成Cl-通道。不同亞基上有不同藥物的結合位點。當GABAA受體激活時,通道打開,Cl-流人,細胞膜電位的外正內負狀態(tài)更加明顯,此時稱為膜超級化,當膜超級化時,去極化更困難,神經元更難以興奮,傾向抑制。在α與β亞單位界面上有一個GABA結合點(一個GABAA受體上有2個GABA結合點),在α和γ亞單位界面上有苯二氮卓結合點(一個GABAA受體上有一個苯二氮卓結合點),即苯二氮卓(BZDs)受體。 神經成像研究表明,驚恐障礙病人的皮質和皮質下苯二氮卓受體結合下降。導致GABA能下降,覺醒增加,易感焦慮。BZDs通過激動苯二氮卓受體而打開GABAA受體上的Cl-通道,Cl-流人神經元,細胞膜超級化,使去極化更困難,點燃率下降,該效應在海馬和杏仁核可抗焦慮。 (一)驚恐障礙 1.急性期治療:阿普唑侖的驚恐有效率為65%-85%(記作3/4),與三環(huán)抗抑郁藥相當,但起效快,45~90分鐘起效。缺點是作用持續(xù)時間短(4~6小時),停藥后易發(fā)生反跳和復發(fā)。這時可改用氯硝西泮,有效率78%~83%(記作80%),缺點是思睡。其他BZDs如安定和利眠寧也有抗驚恐效應。 2.長期治療:驚恐障礙是終生性和復發(fā)性疾病,30% (1/3)的病人用藥維持2年可以停藥,25% (1/4)的病人至少維持3~6年,有的甚至需終生服藥。維持量約為有效量的1/3,僅5%的病人需要維持原量或增量。如果病人自感無須維持治療、不良反應嚴重、妊娠或計劃妊娠時,可逐步停藥。一般情況下,在病情完全恢復后,每6個月嘗試逐步停藥,復發(fā)(復發(fā)率63%~90%)則再用。 (二)廣泛性焦慮癥(GAD) 1.急性期治療:阿普唑侖、勞拉西泮和安定治療GAD已證明有效,效量類似認知行為治療(CBT),1周顯效,主要是減輕軀體癥狀而不是反芻性擔心,但到治療4~6周時.BZDs的效應與安慰劑無顯著差異。盡管氯硝西洋治療GAD的隨機對照研究尚不可用,但臨床上已被廣泛使用。苯二氮卓類藥物與抗抑郁藥的療效差別見下圖。
苯二氮卓類藥物與抗抑郁藥(特指丙咪嗪、SSRIs、SNRIs)的療效差別
2.長期治療:在BZDs延長治療期間,罕見因療效減退而需增量者。焦慮緩解后,一般宜維持最低有效量。因為廣泛性焦慮癥有其相對靜止期,故每6個月可嘗試逐漸停藥,復發(fā)則再用。 (三)強迫癥 1.對強迫無效:強迫癥的5-羥色胺(5-HT)能低下,SSRIs增加5-HT能,抗強迫;BZDs不增加5- HT能,故無抗強迫效應,但BZDs激動GABAA受體,衰減強迫伴隨的焦慮癥狀。Crokett等(2004)給20例服舍曲林的強迫癥病人添加氯硝西泮,治療12周發(fā)現(xiàn),添加氯硝西泮組與單用舍曲林組的強迫改善無顯著差異。 2.對焦慮有效:喻東山的臨床經驗是:當強迫癥急性期伴嚴重焦慮時,氯硝西泮可衰減這種焦慮,但對強迫本身無效,故在急性期可使用.待病情平穩(wěn)時,焦慮癥狀不突出,氯硝西泮應逐步停藥。 3.不推薦:加拿大衛(wèi)生部門不推薦用氯硝西泮、去甲丙咪嚷、安非他酮、可樂寧、丁螺環(huán)酮、碳酸鋰、納曲酮和輔助嗎啡治療強迫癥。 (四)社交恐怖癥 1.療效:社交恐怖癥又稱社交焦慮癥,一線治療為SSRls,二線治療為換一種SSRls,三線治療才輪到BZDs。Davidson等對75例社交恐怖癥病人用氯硝西泮治療12周,平均劑量2.4 mg/d,結果有效率比安慰高(78%:20%)。而阿普唑侖的有效率較低,僅38%,斷藥2個月的復也較高。 2.利弊:B2Ds治療社交恐怖癥的優(yōu)點為:(1)起效快:1~2周起效;(2)能迅速調整劑量,必要時臨時服藥;(3)長期療效無明顯耐受,無須逐步增量。缺點為:非但對社交恐怖癥共患的抑郁癥無效,而且交恐怖癥共患的酒精濫用者增加BZDs溢用的危險性。 3.聯(lián)合治療:BZDs聯(lián)合SSRIs治療的優(yōu)點是:(1)BZDS能抑制SSRls最初引起的焦慮癥狀;(2)兩者聯(lián)用有強化療效作用;(3) SSRls起效數(shù)周后,有可能逐漸停用BZDs。 (五)創(chuàng)傷后應激障礙 創(chuàng)傷后應激障礙伴有過度警醒,表現(xiàn)為焦慮和噩夢,BZDs通過激動GABAA受體而抑制藍斑去甲腎上腺素能,從而抑制過度警醒。但一些證據(jù)表明,早期用BZDs反而惡化刨傷后應激障礙,可能是皮質抑制,皮質下創(chuàng)傷性體驗脫抑制性釋放所致。 二、睡眠障礙 睡眠障礙有兩層含義:①夜間睡眠不好(包括入睡困難、夜間頻醒和早醒后不能再睡);②次日疲乏和思睡。BZDs通過激動GABAA受體而提高GABA能傳導,抑制大腦皮質,治療睡眠障礙。 (一)按病程分類 1.一過性睡眠障礙:病程不超過6天。其中一種原因是向東跨時區(qū)高速飛行引起的生物節(jié)律障礙,機制是在跨時區(qū)高速飛行后光照時間延長,通過視網(wǎng)膜-視束谷氨酸能延長抑制下丘腦交叉上核→頸上神經節(jié)功能↓→松果體功能↓,抑制褪黑激素分泌,褪黑激素有催眠性能,其抑制導致失眠,用外源性褪黑激素(市場上的“腦白金”)或低劑量阿普唑侖治療,幾天內迅速改善。 2.短期睡眠障礙:病程在1~3周之間,是由噪音、高溫、心理應激、持續(xù)性過早或過遲入睡、用興奮劑或酒精引超的適應性睡眠障礙。這些因素消除后,失眠即緩解,可用阿普唑侖短期治療。 3.長期睡眠障礙:病程超過3周以上,是內科疾病、精神疾病和生活習慣問題引起的睡眠障礙。許多長期失眠者常找不到內科疾病或精神障礙,即使找到,治療這些疾病也未必能改善失眠,故長期失眠需單獨治療,一些長期失眠者服BZDs有效。 (二)按病因分類 1.睡眠窒息:即睡眠期間反復發(fā)作性呼吸暫停,分為外周性睡眠窒息和中樞性睡眠窒息。外周性睡眠窒息是舌咽組織經常性阻塞上呼吸道引起,有鼾聲;中樞性睡眠窒息是呼吸中樞發(fā)出的信號間歇性暫停所致,無鼾聲。通過有無鼾聲來鑒別是外周性還是中樞性睡眠窒息。 外周性睡眠窒息。45歲左右多見,常見原因為肥胖,其他原因包括扁桃體肥大、頜骨過小、肢端肥大癥和糖尿病性神經病,這些因素導致呼吸道阻塞,不全阻塞時有鼾聲,完全阻塞時窒息,病人可因窒息而憋醒,或因窒息而翻身側臥,窒息緩解而再睡。仰臥時舌根后墜,窒息加重;側臥時舌根側墜,窒息減輕。治療應對因,例如:減肥或切除肥大的扁桃體。對癥處理可用密封鼻罩正壓輸氧(0.5~1.5 kPa),用以沖開被阻塞的呼吸道,改善窒息,但停用則依舊窒息,不解決根本問題。也可用鎮(zhèn)靜性三環(huán)抗抑郁藥(如阿米替林)增加口咽部肌張力;相對禁用酒精和BZDs,因為后兩者降低口咽部肌張力,加重睡眠窒息。 中樞性睡眠窒息。其發(fā)生率隨年齡增加而升高,原因是呼吸中樞被破壞,如腦炎、髓質梗塞、延髓空洞癥、橄欖體橋腦退化和阿諾爾德-希阿利畸形,少數(shù)是特發(fā)性的。常與外周性睡眠窒息并存,且比外周性睡眠窒息更易造成睡眠障礙,病人自己未必察覺,只是次日感疲乏、無力,記憶和注意減退,陽痿和抑郁。因為問題出在窒息,故用BZDs有害無益。 2.抑郁癥性睡眠障礙:抑郁癥白天控制睡眠的能力差,導致白天小睡[非快眼動( NREM)睡眠]比常人多1.5小時,從而降低夜間NREM睡眠的張力,引起快波睡眠潛伏期提前或縮短,睡眠功效下降,反復醒來和早醒。如果剝奪抑郁癥白天的睡眠,則夜間睡眠恢復正常。治療這種睡眠障礙主要是抗抑郁,抑郁改善后白天睡眠減少,夜間睡眠正?;T谝钟粑淳徑庖郧?,可用BZDs治療睡眠障礙。 3.心理生理性睡眠障礙:是在該睡的場合(如臥床)習慣于反復思考和煩惱,導致條件反射性喚醒和失眠;而在不該睡的場合(如開會時)則無這些精神負擔,反而能睡著,這種失眠需要間斷服用或長期維持氟西泮或硝西泮。Waters等給53例長期失眠成人隨機分配用進行性肌肉松弛聯(lián)合認知注意分散、睡眠限制聯(lián)合刺激控制、氟西泮15 mg睡前或睡眠衛(wèi)生教育,結果發(fā)現(xiàn),氟西泮組入睡困難最少,休息最好,生活質量最好。 (三)按現(xiàn)象分類 ” 1.間歇性肢體運動障礙:即睡眠期間腿不自主輕度抽動,抽動時大拇趾呈巴彬斯基樣上翹,伴踝、膝、髖輕度屈曲,每夜發(fā)作數(shù)百次,間歇期為20~40秒,可破壞睡眠連續(xù)性,引起次日疲乏,可用小量硝西洋控制,但禁用三環(huán)抗抑郁藥,因為后者能加重該障礙。 2.腿不寧綜合征:多年來推薦用氯硝西洋,但氯硝西泮不改變腿運動頻度,只是因為鎮(zhèn)靜效應,病人主觀有減輕感。2005年美國食品藥品管理局正式批準多巴胺D2受體激動劑羅匹尼羅(ropirurole)治療腿不寧綜合征;多巴胺激動劑普拉克索(pramipexole)、卡比多巴-左旋多巴、溴隱亭和培高利特(pergolide)可能對某些難治性腿不寧綜合征有效;阿片類物質如可待因、氫化可待因、羥考酮、丙氧芬和美沙酮已用于治療難治性腿不寧綜合征;某些病人的鐵/鐵蛋白不足,可補鐵治療。 3.非快眼動睡眠倒錯:屬于喚醒障礙,包括睡行癥、夜驚、意識模糊性喚醒,傾向在慢波睡眠(非快眼動睡眠3,4相)時發(fā)生,一般在入睡后l~2小時出現(xiàn),很少在小睡期出現(xiàn)??捎寐认跷縻?/span>0. 5~2.0 mg睡前,或勞拉西泮1~2 mg睡前。一般不需逐步增量。由于在入睡后1~2小時發(fā)生,故也可選短效BZDs,如三唑侖0.125~0. 25 mg睡前,但三唑侖本身就有致睡行癥樣行為。 4.快眼動睡眠行為障礙:首選氯硝西洋0.5~2 mg,次選勞拉西泮1~2 mg,如伴物質濫用,可選褪黑激素3~15 mg或普拉克索0.5~1 mg. 5.睡眠有關節(jié)律性運動障礙:包括頭軀體搖晃和猛撞,是一種睡眠一覺醒移行障礙,多見于嬰兒(60%的是9個月大)將入睡時、小睡時間或正常夜間喚醒后,當時兒童提高四肢,從一邊搖擺到另一邊,或前后搖擺;或頭對枕頭猛撞,典型持續(xù)5~15分鐘,長則幾小時。一般為良性,隨著生長發(fā)育而自發(fā)緩解,也有少數(shù)人持續(xù)到青少年和成年。發(fā)作時主要要保證兒童安全,防止自傷,當引起自傷或影響他人(如借宿過夜)時,可用BZDs治療,當癥狀較重或持續(xù)3年以上時,應認真排除孤獨癥、廣泛性發(fā)育障礙或催眠性肌張力障礙。 (四)用法 1.選擇種類:入睡困難宜用短效BZD受體激動劑(如咪達唑侖)或雷美爾通(雷美替胺,ramelteon);夜間頻醒或廣泛性焦慮癥宜用長效BZD受體激動劑(氯硝西泮);當伴物質濫用時,可選雷美爾通。 2.服用劑量:開始服低劑量,如效果不滿意,幾天后漸增量,以達最低有效劑量。如果失眠或白天痛苦太嚴重,需要立即緩解,開始可用稍大劑量。某些精神疾病病人需用比推薦劑量高的BZD受體激動劑才有效。 3.服用時間;應在睡前或睡前幾分鐘服BZD受體激動劑。如服用距睡前時間過長,可增加不良反應危險性。雷美爾通說明書上說明,可在睡前30分鐘內服用。 4.服用期限:對一過性失眠和短期失眠,臨床醫(yī)生喜歡用短效BZD受體激動劑,如唑吡坦或扎來普隆,治療持續(xù)時間為4周之內。一些長期失眠者服BZD受體激動劑有效后,難以斷藥,如果企圖斷藥,隨訪2年時再服率很高,故沒理由阻止該藥長期服用。 三、情感性精神障礙 1.抑郁癥:有人認為,老一代BZDs的抗抑郁效應可與三環(huán)抗抑郁藥相媲美,證據(jù)是在31項BZDs與三環(huán)抗抑郁藥的對照研究中,僅17個認為三環(huán)抗抑郁藥效果較好。 BZDs的抗抑郁性能依次為阿普唑侖>安定>利眠寧,盡管許多研究者對阿普唑侖的抗抑郁性能抱很大希望,但多數(shù)臨床醫(yī)生還是認為,BZDs雖能治療抑郁癥的焦慮和失眠,但對抑郁癥的核心癥狀(如遲滯、內疚和自殺)無效。故對反應性抑郁可用BZDs聯(lián)合三環(huán)抗抑郁藥治療,對驚恐共患抑郁病人,開始可用BZDs聯(lián)合抗抑郁藥,避免單用BZDs,因為單用BZDs對抑郁無效,而對以抑郁為主,焦慮為次者宜單用抗抑郁藥,不宜用BZDs。 2.躁狂癥:BZDs通過提高GABA能傳導,從而抑制神經元,引起鎮(zhèn)靜效應,抗躁狂。在鋰起效以前,可聯(lián)用氯硝西泮治療,44%~66%的燥狂有效,效果優(yōu)于鋰,但不及氟哌啶醇。氯硝西泮能否預防雙相障礙尚有爭議。在雙相病人中,氯硝西泮1~2周內就能中斷,而在精神分裂癥中,即使1—2 mg/d,也需3~6個月才能中斷。 四、酒精戒斷 1.機制:BZDs增加Cl-通道打開頻度,酒精促進Cl-內流,兩者均致神經元超級化,使神經元不易興奮。故BZDs與酒精的臨床效應有許多相似之處,見下圖。鑒于此,BZDs可替代酒精,衰減戒酒綜合征,幾項再分析支持:BZDs治療戒酒綜合征有效。
BZDs與酒精的臨床效應相似
2.顧慮:①BZDs聯(lián)合酒精可致死,即使在相對低的酒精濃度時也是如此;②BZD與酒精相互強化,可引起運動損害;③BZDs與酒精效應雷同,在酒精戒斷背景下,再服BZDs,BZDs易成為繼發(fā)性濫用藥和依賴藥;④BZDs撤除時易引起反跳癥狀,而反跳癥狀又促進再飲酒。 3.用法:BZDs用于戒酒時的劑量比抗焦慮和催眠時為高,常規(guī)服法是利眠寧50 mg.2~4小時一次;安定10 mg,2~4小時一次;舒寧60 mg,2小時一次,勞拉西泮1 mg,2小時一次,3~5天內逐漸減量。有嚴重戒酒癥狀史者需治療10天,然后逐漸減量。一般最大劑量為利眠寧600 mg/d等價劑量,少數(shù)患者可能需更高劑量. 4.選擇:對嚴重肝病病人,寧可選擇勞拉西洋,勞拉西泮經葡萄糖醛酸代謝,不為酒精性肝炎、嚴重肝病和肝硬化所影響,較安全,但勞拉西泮半衰期短,需頻繁給藥。 五、其他 1.精神分裂癥的強制性思維:汪春運(2008)報告1例22歲的精神分裂癥男性,病程6年,主訴每周發(fā)作一次思維密集,此時思維又多又快,腦子亂,自己感到莫名其妙,想控制也控制不住,每次發(fā)作持續(xù)3~4小時,經利培酮1mg 一日2次,氯氮平75 mg中,100 mg晚,治療21天,腦子亂的次數(shù)無減少,只是發(fā)作持續(xù)時間縮短到1~2小時。將利培酮2 mg/日換成氯硝西泮0.5mg 一日2次,此后10周內未發(fā)過一次思維密集。提示氯硝西泮輔助氯氮平治療精神分裂癥的強制性思維有效。 2.可卡因撤除:Paine等最近針對可卡因戒斷引起的焦慮反應,調查了安定、丁螺環(huán)酮、茶苯海明和苯海拉明的治療效應,結果發(fā)現(xiàn),預先40分鐘服安定可完全逆轉這種焦慮反應,相反,后三種藥物不改善這種焦慮反應。 劑量與用法 對一過性失眠、三環(huán)藥綜合征和抗精神病藥引起的錐體外系反應,BZDs低劑量即有效;而對長期失眠、焦慮障礙、重性精神病或綜合征,則需標準劑量才有效。 1.持續(xù)時間:對一過性失眠、錐體外系反應和破壞行為,只需短期服用BZDs,而對長期失眠和焦慮障礙,則需長期服藥,有統(tǒng)計表明,BZDs處方的實際應用長度平均1年半。如果可能,長期失眠可間斷使用長效BZDs。精神分裂癥病人用BZDs易發(fā)生耐受,故使用時間不宜超過1個月。理論上是這樣講,但實際上,即使用氯硝西拌1~2 mg/d,也需3~6個月才能中斷。 2.特殊人群:老人宜選用溴西泮,不用氟西泮,因為后者易引起跌倒和骨折;妊娠頭3個月最好不用BZDs,如果非用不可,可選用硝西泮,因為硝西泮致畸率較低;臨產時不用BZDs,因為它能造成新生兒疲軟綜合征;肝功能損害者可選擇勞拉西泮,勞拉西泮經葡萄糖醛酸代謝,不為嚴重肝病所影響,較安全。 3.藥物性能:氟西泮和氯硝西泮是長效BZDs(t1/2>24小時),其催眠性能大于等于第一代催眠藥(巴比妥類藥物、水合氯醛和導眠能),顯效慢,作用時間長,對全程睡眠有效,對睡不沉和早醒效果好,抑制呼吸,次日鎮(zhèn)靜和操作損害明顯,每晚服用可致藥物蓄積,但反跳和撤藥問題少。相反,三唑侖和速眠安是短效BZDs(t1/2<6小時),起效快,作用時間短,對入睡困難效果好,但對早醒無效,抑制呼吸弱,次日無鎮(zhèn)靜和操作損害,每晚服用不會積蓄,但反跳和撤藥問題多。阿普唑侖、艾司唑侖和硝西泮是中效BZDs(t1/2=6~24小時),不良反應介乎長、短效BZDs之間。
不良反應 一、精神方面 1.致抑郁:無對照研究表明,苯二氮卓類藥物(BZDs)能引起抑部癥。一項大型雙盲研究發(fā)現(xiàn),阿普唑侖治療時出現(xiàn)的抑郁率比安慰劑為低(5%:17%)。故BZDs有關的抑郁癥報告多為推測性的。 2.誘發(fā)躁狂:多在服阿普唑侖1天~3周內出現(xiàn):表現(xiàn)情緒輕度升高,話多和動作多,可看作是一神情感脫抑制行為,停藥隨之緩解。阿普唑侖緣何比其他BZDs更易引起躁狂,可能與阿普唑侖的抗抑郁性能有關。 3.自殺:截至1991年止,普強公司已收集到140例服阿普唑侖期間企圖自殺的報告。服阿普唑侖期間的自殺率之所以高,推測是該藥經常用于自殺性抑郁癥之故。 4.自傷:已報告,6例邊緣性人格障礙病人服阿普唾侖后自傷,他捫有很強的沖動行為史,故自傷可看作是一種情感脫抑制行為。 5.濫用:阿普唑侖和安定能迅速起效,并可引起一種快感,后者可引起藥物濫用。濫用者的用藥不是為了治病,而是一種沖動性用藥,劑量常超出治療范圍,且使用不規(guī)則,對健康有害。如1例33歲的特異性社交恐怖癥男性,6年前始,每遇要回答領導問題、領導檢查工作或開會,事先都要服阿普唑侖1.2 mg,約3小時無焦慮期,比平時情緒興奮,要在領導面前表現(xiàn)一下才能,有輕松感。4年前結婚,因在婚禮上要忙于應對,故當天服阿普唑侖2.0 mg,一日3次,當時興奮,婚禮上表現(xiàn)好,事后對許多情節(jié)不能回憶。 BZDs的原發(fā)性濫用罕見,多是繼發(fā)于其他藥物濫用。主要用來:①緩解其他濫用藥物例如可卡因引起的過度興奮;②減輕其他濫用藥物例如酒精的撤退癥狀;③由于其他濫用藥物不斷增量,BZDs也傾向逐步增量。故對藥物濫用者禁用BZDs。 當長期飲酒時,強化GABA效應發(fā)生耐受,BZDs激動已耐受的GABA能,效應自然衰減,傾向超劑量濫用,故嗜酒者濫用BZDs的危險性增加。鑒于此,嗜酒的廣泛性焦慮癥病人不宜用BZDs。 6.情感脫抑制:三唑侖或氟安定最常見。阿普唑侖和利眠寧次常見。BZDs高劑量時易發(fā)生,表現(xiàn)為喪失理智、激惹、敵意、憤怒、沖動和攻擊??赡苁沁@類病人的沖動控制能力本來就差,用BZDs后情感脫抑制性釋放所致,改用抗精神病藥能改善這種情感脫抑制。汪春運(2007)報道1例雙相情感障礙(抑郁相)男性,既往無沖動行為史。病人將氯硝西泮2 mg一日3次擅自改為3 mg早、中,6mg晚時,次日脾氣大,砸椅子,出門與賣羊肉串的新疆人吵起來,新疆人拔出刀子,患者敞開胸脯,喊“往這扎”,停氯硝西泮后不再發(fā)脾氣,聽家人話。 二、毒性作用 BZDs激動苯二氮卓類受體,增加GABA能,迅速降低中樞神經興奮性,可引起許多不良反應,如駕駛損害、遺忘和鎮(zhèn)靜效應。 1.駕駛損害:BZDs可減慢操作速度,晚間服氟西泮15 mg或硝西洋5 mg,次日駕駛反應延遲80~140毫秒,如果車速為每小時70千米,則剎車距離延長8~14英尺(2.4~4.3米);BZDs也能衰減操作精確度,使司機難以完成狹路駕駛、障礙駕駛和車輛停放,司機本人往往不察覺,從而增加潛在駕駛危險性。 如果司機患有失眠,最好睡前選擇唑吡坦5 mg或扎來普隆10 mg,唑吡坦服用8小時后不影響駕駛,扎來普隆服用4小時后不影響駕駛。如果司機患有焦慮,可選用丁螺環(huán)酮,丁螺環(huán)酮非但不損害駕駛技能,反而提高駕駛技能。 2.遺忘 (1)順行性遺忘:BZDs通過激動海馬的BZD受體引起遺忘,主要是損害新信息的保存過程,引起順行性遺忘,老人和學生易感,服藥24小時內最明顯,可表現(xiàn)為導航錯誤和旅行性遺忘。由于BZDs不影響既往知識的回憶,故遺忘者其他行為正常。 (2)易感因素:①人腦速度:安定、氟西泮和咪達唑侖入腦快,故遺忘發(fā)作快;②達峰時間:服三唑侖1.5小時達峰濃度,這時保存內容損害較重;③效價:高效價BZDs與記憶損害相關聯(lián),老人尤為如此;④入睡前:距入睡時間越近的事件,保存越困難。 (3)比失眠:BZDs引起的遺忘效應比失眠引起的遺忘效應輕,故失眠病人服BZDs,反而改善記憶。如果失眠病人擔心記憶問題,寧可服三唑侖,也不服氟西泮,因為三唑侖的遺忘率比氟西泮低(4%:19%)。 (4)比焦慮:輕度警覺可改善記憶,而高度警覺則損害記憶。BZDs通過改善高度焦慮而改善記憶。如果焦慮病人仍擔心記憶問題,可選用舍曲林,后者無遺忘效應。 (5)比鎮(zhèn)靜:人們容易假定,BZDs是通過鎮(zhèn)靜效應而引起遺忘??裳芯孔C明,當單劑量服藥到達峰時間時,遺忘與鎮(zhèn)靜相關,但多劑量服藥后,這種相關消失。提示長期服藥,遺忘不是通過鎮(zhèn)靜引起的。 (6)藥物聯(lián)用:抗膽堿藥和酒精有遺忘效應,當與BZDs聯(lián)用時,強化遺忘效應,如阿米替林50 mg聯(lián)合安定15 mg,其遺忘效應比單用其中一種更明顯。 3.鎮(zhèn)靜:最常見,BZDs聯(lián)用巴比妥酸鹽或酒精則加重鎮(zhèn)靜,因為這三類藥均增加Cl-內流,只是渠道不同。BZDs增加Cl-通道打開次數(shù),巴比妥酸鹽增加Cl-通道打開持續(xù)時間,而酒精增加Cl-入流速度。 鎮(zhèn)靜一般無危險性,只是引起頭暈和說話含糊。罕見停留在催眠相,出現(xiàn)視物顯大癥,如感室內空間變大。過于提早服催眠藥,可能引起這種現(xiàn)象。 靜脈注射BZDs(尤其是長效BZDs)引起過度鎮(zhèn)靜,可能造成危險;①呼吸道保護能力下降可造成吸入性肺炎;②長時間靜臥可造成肺栓塞,嚴重時致死。 4.認知和漫游:BZDs減退認知和運動功能,對睡眠期間有責任或義務者,如夜間需照顧幼童的父母,隨叫隨到的醫(yī)療或公安人員,夜間需入廚的老人,應告知其潛力。另外,BZDs的鎮(zhèn)靜作用可引起夢游癥。 5.貪吃可口食物:BZDs激動GABAA受體的α1亞單位,增加人類攝入可口食物量。 6.抑制性樂高潮:BZDs通過擬GABA能而抑制NE能,抑制性樂高潮。所有BZDs均能抑制男性性樂高潮;安定依賴于劑量能抑制女性性樂高潮。 7.藥物過量:BZDs相對安全,過量罕見致死,即使一次服500~2 000 mg安定也無嚴重并發(fā)癥,24~48小時內恢復。因為當藥量達到一定高度時,中樞神經系統(tǒng)抑制已達到高原狀態(tài),并因藥效耐受而使行為效應迅速降低。 盡管單純BZDs過量較為安全,但若聯(lián)合酒精或巴比妥酸鹽則不再安全,因為它們都增加Cl-內流,加深中樞神經系統(tǒng)抑制;BZDs聯(lián)用克塞平已有呼吸抑制報告。因此在聯(lián)用藥物時,應考慮這些因素。 三、循環(huán)和呼吸系統(tǒng) 1.循環(huán)系統(tǒng):BZDs的心血管不良反應輕微,即使有嚴重心臟病者也能安全使用,間或有治療作用。例如:安定通過抗交感神經而降低應激性血壓升高;衰減焦慮時交感神經興奮引起的心動過速;提高狗的室顫-室速閾,甚至在人類也能抗心律失常,盡管未進一步證實。安定可改善心肌梗死的主觀不適,衰減心肌梗死頭2天的兒茶酚胺升高,防止膽固醇過多引起的血管內皮細胞通透性增加,抑制血小板活化,激活纖溶系統(tǒng)。 2.呼吸系統(tǒng):BZDs抑制呼吸的危險性常被夸大?,F(xiàn)認為:即使在周期性正壓呼吸和阻塞性肺病病人中,靜脈注射勞拉西泮也無危險性,盡管勞拉西泮聯(lián)用克塞平已有抑制呼吸的報告。 四、生殖效應 (一)致畸 1.唇裂和腭裂:妊娠頭3個月服BZDs,腭裂的絕對危險性<1/1 000.即使是1/1 000,不過比一般人群的0.6/1 000高出40%。其中低效價藥物的致畸率比高效價藥物高,尚未發(fā)現(xiàn)勞拉西泮有致畸效應,而氯硝西泮已被美國食品藥品管理局歸為D類妊娠藥物,即在人類有致畸危險性,但利大于弊。 2.其他畸形:①唐氏綜合征:在妊娠頭23天,服BZDs可升高β人類絨毛膜促性腺激素水平,增加唐氏綜合征危險性;②肛門閉鎖:在胚胎期,腸管發(fā)育經過腸腔形成、腸腔阻塞、腸腔網(wǎng)狀再通和腸腔再形成4個過程,當妊娠期暴露勞拉西泮時,抑制胎兒腸管發(fā)育,已報告與新生兒肛門閉鎖相關聯(lián);③官內生長遲滯:安定與胎兒宮內生長遲滯相關聯(lián),但未報告勞拉西泮或氯硝西泮能引起官內生長遲滯。 3.服藥推薦:在妊娠42~63天(1.5~3個月)期間,BZDs可抑制唇、腭發(fā)育,此間應避免服BZDs。如果妊娠頭3月已服BZDs,到妊娠16~18周(4~4.5個月)時應做B型超聲波檢查,評價心臟形成、錐管發(fā)育和面/腭特征。 (二)新生兒不良反應 1.中毒反應:妊娠7~9個月服BZDs,可引起新生兒阿普伽評分低下、思睡、不能喂食、肌張力低下、窒息、發(fā)紺、體溫調節(jié)損害和高膽紅素血癥,以抑制癥狀為主。但服氯硝西泮(0. 5~3.5 mg/d)生出的嬰兒未發(fā)現(xiàn)這類毒性。 2.撤藥癥狀:長期服BZDs的母親,生出的嬰兒可見撤藥癥狀,如震顫、易激惹、坐立不安、使勁吸奶、嘔吐、腹瀉和肌張力增強,以脫抑制性興奮癥狀為主。 (三)哺乳 BZDs也分泌人乳汁,母親服BZDs哺乳,已報告有鎮(zhèn)靜、思睡和呼吸損害,延長服用BZDs的母親斷藥或中斷哺乳,可引起哺乳嬰兒的撤藥癥狀。 (四)選擇和用法 1.種類:可用文獻提示,妊娠期和哺乳期服利眠寧看來是安全的;妊娠期服安定是安全的,而哺乳期服安定,則可引起嬰兒的思睡和體重減輕;阿普唑侖也應避免服用。 2.用法:BZDs用最低有效量,分每日2次或3次服用,以免峰濃度過高,單用而不是聯(lián)合治療,盡可能短期用藥而不是長期維持。 五、老人跌倒和髖部骨折 1.發(fā)生機率:64歲以上的失眠老人,服BZD與不服BZDs的跌倒率都高,但不失眠的老人服BZDs不增加跌倒率,提示失眠是跌倒的危險因素,而BZDs不是跌倒的危險因素。其他報告認為,BZDs是跌倒的危險因素。 2.易感藥物:65歲以上的老人服長效B2Ds(如安定、氟西泮和氯硝西洋),顯著增加跌倒和髖部骨折率,是老人的致死原因之一,故理論上并,老人不宜服長效BZDs,但實際數(shù)據(jù)顯示,老人不服長效BZDs的只有80%,還有20%的服長效BZDs。原因有兩種,一是老人的失眠和焦慮難治到非用長效BZDs不可,二是醫(yī)生未意識到這種用法的潛在風險。 3.易感劑量:氯硝西泮較高劑量易發(fā)生跌倒。一位48歲的躁狂男性,服氯硝西泮2 mg中,4mg晚,吃晚飯時睜不開眼睛,走路時兩邊晃,騎自行車連續(xù)跌倒,剎車時平衡不穩(wěn),跌倒2~3次。 4.易感者:有白內障、視力損害、體位性低血壓、神經和肌肉骨骼疾病的老人,引起跌倒和髖部骨折的危險性較大,這類病人盡可能不用BZDs。 六、矛盾癥狀 BZDs本來通過緩解焦慮和失眠而改善激越、性功能障礙、操作技能障礙、記憶和學習功能減退。但劑量過大時,反而惡化這些癥狀。 七、依賴和戒斷 (一)依賴 即使服用BZDs數(shù)月或數(shù)年,也罕見逐漸增量,逐漸增量說明病情加重或藥效耐受,而藥效耐受才會引起撤藥癥狀,撤藥癥狀是BZDs依賴的主要原因。既然罕見逐漸增量,故罕見發(fā)生依賴。 (二)戒斷 戒斷是指斷藥后引起昀系列癥狀,有反跳、撤藥和復發(fā)三種,這三組癥狀可相互重疊,稱不典型綜合征,或稱混合綜合征。 1.反跳:以快、重、短為特征??焓菙嗨幒髷?shù)小時~數(shù)天發(fā)作,重是癥狀的性質與療前一樣,其程度比療前重40%,短是持續(xù)時間短,反跳性失眠持續(xù)1~2天,反跳性焦慮持續(xù)3周即自發(fā)緩解。兩次服阿普唑侖期間的焦慮(服藥間焦慮)、服三唑侖早醒后的異常覺醒及次日焦慮均屬反跳癥狀。 2.撤藥:以亞急、新和稍短為特征。亞急是斷藥3~7天發(fā)作,新是出現(xiàn)新癥狀,包括惡心、厭食、抑郁、狹義的人格解體、非現(xiàn)實感、感覺過敏(視、聽、嗅、味和魅)、異常知覺(如幻視)和運動感,斷藥后出現(xiàn)上述兩項癥狀即可診斷。稍短是持續(xù)時間稍短,2周(至多4周)內自發(fā)緩解。此外,撤藥癥狀尚有:①植物神經癥狀:如心率加快、血壓升高、出汗和熱感;②非特異性癥狀:常見有焦慮和失眠,其程度比療前輕;次常見有嗜睡、流感性癥狀、反射亢進和共濟失調,還可見幻視和偏執(zhí)反應;罕見譫妄和癲癇發(fā)作。總之,撤藥2周內可出現(xiàn)各種癥狀,但不威脅生命。例如,1例37歲的驚恐障礙男性,已服氯硝西泮1 mg/中,2mg/晚近2年。醫(yī)生讓他減至0.5 mg 一日2次,當晚手腳好象不是自己的,走路飄飄然,象在月球上飄(人格解體),一轉身好象要暈倒(頭暈),惡心,持續(xù)7天無改善,恢復氯硝西泮原量后,第一天頭暈消失,第二天人格解體好轉,第三天正?;?。 3.復發(fā):以慢、老、長為特征。慢是斷藥數(shù)周內緩慢發(fā)作,老是與療前一樣的老癥狀,如焦慮和失眠,其程度與療前一樣,長是病程可無限期延長。復發(fā)與否取決于原來的病程。 4.機理:正常情況下,BZDs激動苯二氮卓受體,增加GABA能,維之抑制去甲腎上腺素和多巴胺釋放,長期服BZDs后,苯二氮卓受體向下調節(jié),效應耐受。突然停藥后該受體功能猛然降的比療前還低,去甲腎上腺素和多巴胺脫抑制性釋放增加,其中去甲腎上腺素能增加可解釋失眠、焦慮、癲痛發(fā)作、顫抖、心率加快、血壓升高和擊汗,多巴胺升高可解釋幻視、偏執(zhí)反應和譫妄。停藥2周內苯二氮卓受體代償性向上調節(jié)至正常,去甲腎上腺素和多巴胺釋放正?;Y狀消失。 5.促發(fā)因素;促發(fā)反跳和撤藥的因素有:①促使受體向下調節(jié),例如長期、大量、高效價用藥;②無充分時間讓受體向上調節(jié),例如用短效BZDs或突然戒斷;③病人的素質注定其受體向上調節(jié)的能力差,例如焦慮素質、睡眠障礙、被動-依賴素質、有飲酒史和女性。 6.處理:復發(fā)需要重新用BZDs治療,而反跳和撤藥可按下列4步依次處理:①逐步減藥:每周減量不超過安定5 mg等效劑量,1.5~3個月內減完;②替代:先用長效藥物替代短效藥物,例如用氯硝西泮替代咪達唑侖再在1.5~3個月內逐漸減完;③藥物治療:酌情選用丙戊酸鈉、卡馬酉平、三環(huán)抗抑郁藥、米氮平、曲唑酮和心得安,其中丙戊酸鈉和卡馬西激動γ-氨基丁酸能,三環(huán)抗抑郁藥和米氨平阻斷NE的α1受體和組胺H1受體,曲唑酮阻斷NE的α1受體,均有鎮(zhèn)靜效應}心得安阻斷β受體,改善心動過速癥狀。如果再用BZDs,雖能抑制戒斷癥狀,但依賴未能解除,應避免,如果撤藥后既有復發(fā),又有撤藥癥狀,喻東山的觀點是繼續(xù)服BZDs,以治病為先,因為依賴是良性的,等疾病不需要BZDs時,再按這4步序列戒斷,④住院治療:在1~3周內減完藥物,因醫(yī)院內護理條件好,幾乎肯定能成功。
禁忌癥 BZDs禁用于單純抑郁、慢性疼痛、酒中毒和藥物濫用者,相對禁用于阻塞性睡眠窒息,阿普唑侖不得用于激越和破壞行為者。
藥物代謝動力學 1.吸收:抗膽堿藥、抗酸藥,甚至是食物,都能延遲BZDs的胃腸吸收,使血藥濃度上升曲線平鈍,不利于誘導入睡,但能延長藥物作用持續(xù)時間,有利于抗焦慮。Ellinwood等推測,口服避孕藥降低了安定的吸收率,停用口服避孕藥1周,安定血藥濃度迅速增至中毒水平,加重認知和精神運動性操作損害。 2.親脂性:親脂性越高,吸收越快,進腦越快,起效較快,作用持續(xù)時間越短,如三唑侖;反之,親脂性越低,吸收越慢,進腦越慢,起效越慢,作用持續(xù)時間越長,如氯硝西泮。 3.排泄:各種BZDs失活后,經腎臟排泄,腎功能障礙時雖可蓄積,但無藥理活性。 4.性別:對安定,女性比男性代謝慢(Macleod等,1979),但清除快(Greeblant,1980)。阿普唑侖代謝和硝西泮清除無性別差異。 5.老人:老人體內的脂肪少,肝腎功能差,血漿蛋白少,導致游離血藥濃度增加,加上老人的苯二氮卓受體較敏感,故低劑量BZDs即有效。
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