適應癥

一、焦慮障礙

焦慮障礙包括驚恐障礙、廣泛性焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥和創(chuàng)傷后應激障礙。選擇性5-羥色胺回收抑制劑(SSRIs)是多數(shù)焦慮障礙的一線治療，苯二氮卓類藥物(BZDs)是二線治療。在驚恐障礙、強迫癥和社交恐怖治療中，SSRls只是替代了三環(huán)抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑的位置，仍需與BZDs聯(lián)用。

最近有人提出，SSRls聯(lián)合BZDs有其合理性，因為這兩類藥物作用機制不同：BZDs激動GABA_A受體，SSRls激動5-HT_1A受體，故BZDs聯(lián)合SSRls是治療多數(shù)焦慮障礙的有效方法。此時BZDs應定時用藥，而不是必要時用藥。在SSRI起效后，BZDs可逐漸撤藥。

從原理上看，中樞神經系統(tǒng)有1/3的是γ-氨基丁酸(GABA)神經元，GABA通過激動GABA_A受體降低覺醒性。GABA_A受體含有α、β、γ、δ和ρ共5個亞基，每個亞基含有4個跨膜區(qū)，分子中心部位形成Cl^-通道。不同亞基上有不同藥物的結合位點。當GABA_A受體激活時，通道打開，Cl^-流人，細胞膜電位的外正內負狀態(tài)更加明顯，此時稱為膜超級化，當膜超級化時，去極化更困難，神經元更難以興奮，傾向抑制。在α與β亞單位界面上有一個GABA結合點（一個GABA_A受體上有2個GABA結合點），在α和γ亞單位界面上有苯二氮卓結合點（一個GABA_A受體上有一個苯二氮卓結合點），即苯二氮卓(BZDs)受體。

神經成像研究表明，驚恐障礙病人的皮質和皮質下苯二氮卓受體結合下降。導致GABA能下降，覺醒增加，易感焦慮。BZDs通過激動苯二氮卓受體而打開GABA_A受體上的Cl^-通道，Cl^-流人神經元，細胞膜超級化，使去極化更困難，點燃率下降，該效應在海馬和杏仁核可抗焦慮。

（一）驚恐障礙

1．急性期治療：阿普唑侖的驚恐有效率為65%－85%(記作3/4)，與三環(huán)抗抑郁藥相當，但起效快，45～90分鐘起效。缺點是作用持續(xù)時間短(4～6小時)，停藥后易發(fā)生反跳和復發(fā)。這時可改用氯硝西泮，有效率78%～83%(記作80%)，缺點是思睡。其他BZDs如安定和利眠寧也有抗驚恐效應。

2．長期治療：驚恐障礙是終生性和復發(fā)性疾病，30% (1/3)的病人用藥維持2年可以停藥，25% (1/4)的病人至少維持3～6年，有的甚至需終生服藥。維持量約為有效量的1/3，僅5%的病人需要維持原量或增量。如果病人自感無須維持治療、不良反應嚴重、妊娠或計劃妊娠時，可逐步停藥。一般情況下，在病情完全恢復后，每6個月嘗試逐步停藥，復發(fā)（復發(fā)率63%～90%）則再用。

（二）廣泛性焦慮癥(GAD)

1．急性期治療：阿普唑侖、勞拉西泮和安定治療GAD已證明有效，效量類似認知行為治療(CBT)，1周顯效，主要是減輕軀體癥狀而不是反芻性擔心，但到治療4～6周時．BZDs的效應與安慰劑無顯著差異。盡管氯硝西洋治療GAD的隨機對照研究尚不可用，但臨床上已被廣泛使用。苯二氮卓類藥物與抗抑郁藥的療效差別見下圖。

苯二氮卓類藥物與抗抑郁藥（特指丙咪嗪、SSRIs、SNRIs）的療效差別

2．長期治療：在BZDs延長治療期間，罕見因療效減退而需增量者。焦慮緩解后，一般宜維持最低有效量。因為廣泛性焦慮癥有其相對靜止期，故每6個月可嘗試逐漸停藥，復發(fā)則再用。

（三）強迫癥

1．對強迫無效：強迫癥的5-羥色胺(5-HT)能低下，SSRIs增加5-HT能，抗強迫；BZDs不增加5- HT能，故無抗強迫效應，但BZDs激動GABA_A受體，衰減強迫伴隨的焦慮癥狀。Crokett等(2004)給20例服舍曲林的強迫癥病人添加氯硝西泮，治療12周發(fā)現(xiàn)，添加氯硝西泮組與單用舍曲林組的強迫改善無顯著差異。

2．對焦慮有效：喻東山的臨床經驗是：當強迫癥急性期伴嚴重焦慮時，氯硝西泮可衰減這種焦慮，但對強迫本身無效，故在急性期可使用．待病情平穩(wěn)時，焦慮癥狀不突出，氯硝西泮應逐步停藥。

3．不推薦：加拿大衛(wèi)生部門不推薦用氯硝西泮、去甲丙咪嚷、安非他酮、可樂寧、丁螺環(huán)酮、碳酸鋰、納曲酮和輔助嗎啡治療強迫癥。

（四）社交恐怖癥

1．療效：社交恐怖癥又稱社交焦慮癥，一線治療為SSRls，二線治療為換一種SSRls，三線治療才輪到BZDs。Davidson等對75例社交恐怖癥病人用氯硝西泮治療12周，平均劑量2.4 mg/d，結果有效率比安慰高(78%:20%)。而阿普唑侖的有效率較低，僅38%，斷藥2個月的復也較高。

2．利弊：B2Ds治療社交恐怖癥的優(yōu)點為：(1)起效快：1～2周起效；(2)能迅速調整劑量，必要時臨時服藥；(3)長期療效無明顯耐受，無須逐步增量。缺點為：非但對社交恐怖癥共患的抑郁癥無效，而且交恐怖癥共患的酒精濫用者增加BZDs溢用的危險性。

3．聯(lián)合治療：BZDs聯(lián)合SSRIs治療的優(yōu)點是：(1)BZDS能抑制SSRls最初引起的焦慮癥狀；(2)兩者聯(lián)用有強化療效作用；(3) SSRls起效數(shù)周后，有可能逐漸停用BZDs。

（五）創(chuàng)傷后應激障礙

創(chuàng)傷后應激障礙伴有過度警醒，表現(xiàn)為焦慮和噩夢，BZDs通過激動GABA_A受體而抑制藍斑去甲腎上腺素能，從而抑制過度警醒。但一些證據(jù)表明，早期用BZDs反而惡化刨傷后應激障礙，可能是皮質抑制，皮質下創(chuàng)傷性體驗脫抑制性釋放所致。

二、睡眠障礙

睡眠障礙有兩層含義：①夜間睡眠不好（包括入睡困難、夜間頻醒和早醒后不能再睡）；②次日疲乏和思睡。BZDs通過激動GABA_A受體而提高GABA能傳導，抑制大腦皮質，治療睡眠障礙。

（一）按病程分類

1．一過性睡眠障礙：病程不超過6天。其中一種原因是向東跨時區(qū)高速飛行引起的生物節(jié)律障礙，機制是在跨時區(qū)高速飛行后光照時間延長，通過視網(wǎng)膜-視束谷氨酸能延長抑制下丘腦交叉上核→頸上神經節(jié)功能↓→松果體功能↓，抑制褪黑激素分泌，褪黑激素有催眠性能，其抑制導致失眠，用外源性褪黑激素（市場上的“腦白金”）或低劑量阿普唑侖治療，幾天內迅速改善。

2．短期睡眠障礙：病程在1～3周之間，是由噪音、高溫、心理應激、持續(xù)性過早或過遲入睡、用興奮劑或酒精引超的適應性睡眠障礙。這些因素消除后，失眠即緩解，可用阿普唑侖短期治療。

3．長期睡眠障礙：病程超過3周以上，是內科疾病、精神疾病和生活習慣問題引起的睡眠障礙。許多長期失眠者常找不到內科疾病或精神障礙，即使找到，治療這些疾病也未必能改善失眠，故長期失眠需單獨治療，一些長期失眠者服BZDs有效。

（二）按病因分類

1．睡眠窒息：即睡眠期間反復發(fā)作性呼吸暫停，分為外周性睡眠窒息和中樞性睡眠窒息。外周性睡眠窒息是舌咽組織經常性阻塞上呼吸道引起，有鼾聲；中樞性睡眠窒息是呼吸中樞發(fā)出的信號間歇性暫停所致，無鼾聲。通過有無鼾聲來鑒別是外周性還是中樞性睡眠窒息。

外周性睡眠窒息。45歲左右多見，常見原因為肥胖，其他原因包括扁桃體肥大、頜骨過小、肢端肥大癥和糖尿病性神經病，這些因素導致呼吸道阻塞，不全阻塞時有鼾聲，完全阻塞時窒息，病人可因窒息而憋醒，或因窒息而翻身側臥，窒息緩解而再睡。仰臥時舌根后墜，窒息加重；側臥時舌根側墜，窒息減輕。治療應對因，例如：減肥或切除肥大的扁桃體。對癥處理可用密封鼻罩正壓輸氧(0.5～1.5 kPa)，用以沖開被阻塞的呼吸道，改善窒息，但停用則依舊窒息，不解決根本問題。也可用鎮(zhèn)靜性三環(huán)抗抑郁藥（如阿米替林）增加口咽部肌張力；相對禁用酒精和BZDs，因為后兩者降低口咽部肌張力，加重睡眠窒息。

中樞性睡眠窒息。其發(fā)生率隨年齡增加而升高，原因是呼吸中樞被破壞，如腦炎、髓質梗塞、延髓空洞癥、橄欖體橋腦退化和阿諾爾德-希阿利畸形，少數(shù)是特發(fā)性的。常與外周性睡眠窒息并存，且比外周性睡眠窒息更易造成睡眠障礙，病人自己未必察覺，只是次日感疲乏、無力，記憶和注意減退，陽痿和抑郁。因為問題出在窒息，故用BZDs有害無益。

2．抑郁癥性睡眠障礙：抑郁癥白天控制睡眠的能力差，導致白天小睡[非快眼動( NREM)睡眠]比常人多1.5小時，從而降低夜間NREM睡眠的張力，引起快波睡眠潛伏期提前或縮短，睡眠功效下降，反復醒來和早醒。如果剝奪抑郁癥白天的睡眠，則夜間睡眠恢復正常。治療這種睡眠障礙主要是抗抑郁，抑郁改善后白天睡眠減少，夜間睡眠正?；Ｔ谝钟粑淳徑庖郧?，可用BZDs治療睡眠障礙。

3．心理生理性睡眠障礙：是在該睡的場合（如臥床）習慣于反復思考和煩惱，導致條件反射性喚醒和失眠；而在不該睡的場合（如開會時）則無這些精神負擔，反而能睡著，這種失眠需要間斷服用或長期維持氟西泮或硝西泮。Waters等給53例長期失眠成人隨機分配用進行性肌肉松弛聯(lián)合認知注意分散、睡眠限制聯(lián)合刺激控制、氟西泮15 mg睡前或睡眠衛(wèi)生教育，結果發(fā)現(xiàn)，氟西泮組入睡困難最少，休息最好，生活質量最好。

（三）按現(xiàn)象分類 ”

1．間歇性肢體運動障礙：即睡眠期間腿不自主輕度抽動，抽動時大拇趾呈巴彬斯基樣上翹，伴踝、膝、髖輕度屈曲，每夜發(fā)作數(shù)百次，間歇期為20～40秒，可破壞睡眠連續(xù)性，引起次日疲乏，可用小量硝西洋控制，但禁用三環(huán)抗抑郁藥，因為后者能加重該障礙。

2．腿不寧綜合征：多年來推薦用氯硝西洋，但氯硝西泮不改變腿運動頻度，只是因為鎮(zhèn)靜效應，病人主觀有減輕感。2005年美國食品藥品管理局正式批準多巴胺D₂受體激動劑羅匹尼羅(ropirurole)治療腿不寧綜合征；多巴胺激動劑普拉克索(pramipexole)、卡比多巴-左旋多巴、溴隱亭和培高利特(pergolide)可能對某些難治性腿不寧綜合征有效；阿片類物質如可待因、氫化可待因、羥考酮、丙氧芬和美沙酮已用于治療難治性腿不寧綜合征；某些病人的鐵／鐵蛋白不足，可補鐵治療。

3．非快眼動睡眠倒錯：屬于喚醒障礙，包括睡行癥、夜驚、意識模糊性喚醒，傾向在慢波睡眠（非快眼動睡眠3，4相）時發(fā)生，一般在入睡后l～2小時出現(xiàn)，很少在小睡期出現(xiàn)?？捎寐认跷縻?/span>0. 5～2.0 mg睡前，或勞拉西泮1～2 mg睡前。一般不需逐步增量。由于在入睡后1～2小時發(fā)生，故也可選短效BZDs，如三唑侖0.125～0. 25 mg睡前，但三唑侖本身就有致睡行癥樣行為。

4．快眼動睡眠行為障礙：首選氯硝西洋0.5～2 mg，次選勞拉西泮1～2 mg，如伴物質濫用，可選褪黑激素3～15 mg或普拉克索0.5～1 mg.

5．睡眠有關節(jié)律性運動障礙：包括頭軀體搖晃和猛撞，是一種睡眠一覺醒移行障礙，多見于嬰兒（60%的是9個月大）將入睡時、小睡時間或正常夜間喚醒后，當時兒童提高四肢，從一邊搖擺到另一邊，或前后搖擺；或頭對枕頭猛撞，典型持續(xù)5～15分鐘，長則幾小時。一般為良性，隨著生長發(fā)育而自發(fā)緩解，也有少數(shù)人持續(xù)到青少年和成年。發(fā)作時主要要保證兒童安全，防止自傷，當引起自傷或影響他人（如借宿過夜）時，可用BZDs治療，當癥狀較重或持續(xù)3年以上時，應認真排除孤獨癥、廣泛性發(fā)育障礙或催眠性肌張力障礙。

（四）用法

1．選擇種類：入睡困難宜用短效BZD受體激動劑（如咪達唑侖）或雷美爾通(雷美替胺，ramelteon)；夜間頻醒或廣泛性焦慮癥宜用長效BZD受體激動劑（氯硝西泮）；當伴物質濫用時，可選雷美爾通。

2．服用劑量：開始服低劑量，如效果不滿意，幾天后漸增量，以達最低有效劑量。如果失眠或白天痛苦太嚴重，需要立即緩解，開始可用稍大劑量。某些精神疾病病人需用比推薦劑量高的BZD受體激動劑才有效。

3．服用時間；應在睡前或睡前幾分鐘服BZD受體激動劑。如服用距睡前時間過長，可增加不良反應危險性。雷美爾通說明書上說明，可在睡前30分鐘內服用。

4．服用期限：對一過性失眠和短期失眠，臨床醫(yī)生喜歡用短效BZD受體激動劑，如唑吡坦或扎來普隆，治療持續(xù)時間為4周之內。一些長期失眠者服BZD受體激動劑有效后，難以斷藥，如果企圖斷藥，隨訪2年時再服率很高，故沒理由阻止該藥長期服用。

三、情感性精神障礙

1．抑郁癥：有人認為，老一代BZDs的抗抑郁效應可與三環(huán)抗抑郁藥相媲美，證據(jù)是在31項BZDs與三環(huán)抗抑郁藥的對照研究中，僅17個認為三環(huán)抗抑郁藥效果較好。

BZDs的抗抑郁性能依次為阿普唑侖>安定>利眠寧，盡管許多研究者對阿普唑侖的抗抑郁性能抱很大希望，但多數(shù)臨床醫(yī)生還是認為，BZDs雖能治療抑郁癥的焦慮和失眠，但對抑郁癥的核心癥狀（如遲滯、內疚和自殺）無效。故對反應性抑郁可用BZDs聯(lián)合三環(huán)抗抑郁藥治療，對驚恐共患抑郁病人，開始可用BZDs聯(lián)合抗抑郁藥，避免單用BZDs，因為單用BZDs對抑郁無效，而對以抑郁為主，焦慮為次者宜單用抗抑郁藥，不宜用BZDs。

2．躁狂癥：BZDs通過提高GABA能傳導，從而抑制神經元，引起鎮(zhèn)靜效應，抗躁狂。在鋰起效以前，可聯(lián)用氯硝西泮治療，44%～66%的燥狂有效，效果優(yōu)于鋰，但不及氟哌啶醇。氯硝西泮能否預防雙相障礙尚有爭議。在雙相病人中，氯硝西泮1～2周內就能中斷，而在精神分裂癥中，即使1—2 mg/d，也需3～6個月才能中斷。

四、酒精戒斷

1．機制：BZDs增加Cl^-通道打開頻度，酒精促進Cl^-內流，兩者均致神經元超級化，使神經元不易興奮。故BZDs與酒精的臨床效應有許多相似之處，見下圖。鑒于此，BZDs可替代酒精，衰減戒酒綜合征，幾項再分析支持：BZDs治療戒酒綜合征有效。

BZDs與酒精的臨床效應相似

2．顧慮：①BZDs聯(lián)合酒精可致死，即使在相對低的酒精濃度時也是如此；②BZD與酒精相互強化，可引起運動損害；③BZDs與酒精效應雷同，在酒精戒斷背景下，再服BZDs，BZDs易成為繼發(fā)性濫用藥和依賴藥；④BZDs撤除時易引起反跳癥狀，而反跳癥狀又促進再飲酒。

3．用法：BZDs用于戒酒時的劑量比抗焦慮和催眠時為高，常規(guī)服法是利眠寧50 mg．2～4小時一次；安定10 mg，2～4小時一次；舒寧60 mg，2小時一次，勞拉西泮1 mg，2小時一次，3～5天內逐漸減量。有嚴重戒酒癥狀史者需治療10天，然后逐漸減量。一般最大劑量為利眠寧600 mg/d等價劑量，少數(shù)患者可能需更高劑量．

4．選擇：對嚴重肝病病人，寧可選擇勞拉西洋，勞拉西泮經葡萄糖醛酸代謝，不為酒精性肝炎、嚴重肝病和肝硬化所影響，較安全，但勞拉西泮半衰期短，需頻繁給藥。

五、其他

1．精神分裂癥的強制性思維：汪春運(2008)報告1例22歲的精神分裂癥男性，病程6年，主訴每周發(fā)作一次思維密集，此時思維又多又快，腦子亂，自己感到莫名其妙，想控制也控制不住，每次發(fā)作持續(xù)3～4小時，經利培酮1mg 一日2次，氯氮平75 mg中，100 mg晚，治療21天，腦子亂的次數(shù)無減少，只是發(fā)作持續(xù)時間縮短到1～2小時。將利培酮2 mg/日換成氯硝西泮0.5mg 一日2次，此后10周內未發(fā)過一次思維密集。提示氯硝西泮輔助氯氮平治療精神分裂癥的強制性思維有效。

2．可卡因撤除：Paine等最近針對可卡因戒斷引起的焦慮反應，調查了安定、丁螺環(huán)酮、茶苯海明和苯海拉明的治療效應，結果發(fā)現(xiàn)，預先40分鐘服安定可完全逆轉這種焦慮反應，相反，后三種藥物不改善這種焦慮反應。

劑量與用法

對一過性失眠、三環(huán)藥綜合征和抗精神病藥引起的錐體外系反應，BZDs低劑量即有效；而對長期失眠、焦慮障礙、重性精神病或綜合征，則需標準劑量才有效。

1．持續(xù)時間：對一過性失眠、錐體外系反應和破壞行為，只需短期服用BZDs，而對長期失眠和焦慮障礙，則需長期服藥，有統(tǒng)計表明，BZDs處方的實際應用長度平均1年半。如果可能，長期失眠可間斷使用長效BZDs。精神分裂癥病人用BZDs易發(fā)生耐受，故使用時間不宜超過1個月。理論上是這樣講，但實際上，即使用氯硝西拌1～2 mg/d，也需3～6個月才能中斷。

2．特殊人群：老人宜選用溴西泮，不用氟西泮，因為后者易引起跌倒和骨折；妊娠頭3個月最好不用BZDs，如果非用不可，可選用硝西泮，因為硝西泮致畸率較低；臨產時不用BZDs，因為它能造成新生兒疲軟綜合征；肝功能損害者可選擇勞拉西泮，勞拉西泮經葡萄糖醛酸代謝，不為嚴重肝病所影響，較安全。

3．藥物性能：氟西泮和氯硝西泮是長效BZDs(t_1/2>24小時)，其催眠性能大于等于第一代催眠藥（巴比妥類藥物、水合氯醛和導眠能），顯效慢，作用時間長，對全程睡眠有效，對睡不沉和早醒效果好，抑制呼吸，次日鎮(zhèn)靜和操作損害明顯，每晚服用可致藥物蓄積，但反跳和撤藥問題少。相反，三唑侖和速眠安是短效BZDs（t_1/2<6小時），起效快，作用時間短，對入睡困難效果好，但對早醒無效，抑制呼吸弱，次日無鎮(zhèn)靜和操作損害，每晚服用不會積蓄，但反跳和撤藥問題多。阿普唑侖、艾司唑侖和硝西泮是中效BZDs(t_1/2=6～24小時)，不良反應介乎長、短效BZDs之間。

不良反應

一、精神方面

1．致抑郁：無對照研究表明，苯二氮卓類藥物(BZDs)能引起抑部癥。一項大型雙盲研究發(fā)現(xiàn)，阿普唑侖治療時出現(xiàn)的抑郁率比安慰劑為低(5%:17%)。故BZDs有關的抑郁癥報告多為推測性的。

2．誘發(fā)躁狂：多在服阿普唑侖1天～3周內出現(xiàn)：表現(xiàn)情緒輕度升高，話多和動作多，可看作是一神情感脫抑制行為，停藥隨之緩解。阿普唑侖緣何比其他BZDs更易引起躁狂，可能與阿普唑侖的抗抑郁性能有關。

3．自殺：截至1991年止，普強公司已收集到140例服阿普唑侖期間企圖自殺的報告。服阿普唑侖期間的自殺率之所以高，推測是該藥經常用于自殺性抑郁癥之故。

4．自傷：已報告，6例邊緣性人格障礙病人服阿普唾侖后自傷，他捫有很強的沖動行為史，故自傷可看作是一種情感脫抑制行為。

5．濫用：阿普唑侖和安定能迅速起效，并可引起一種快感，后者可引起藥物濫用。濫用者的用藥不是為了治病，而是一種沖動性用藥，劑量常超出治療范圍，且使用不規(guī)則，對健康有害。如1例33歲的特異性社交恐怖癥男性，6年前始，每遇要回答領導問題、領導檢查工作或開會，事先都要服阿普唑侖1.2 mg，約3小時無焦慮期，比平時情緒興奮，要在領導面前表現(xiàn)一下才能，有輕松感。4年前結婚，因在婚禮上要忙于應對，故當天服阿普唑侖2.0 mg，一日3次，當時興奮，婚禮上表現(xiàn)好，事后對許多情節(jié)不能回憶。

BZDs的原發(fā)性濫用罕見，多是繼發(fā)于其他藥物濫用。主要用來：①緩解其他濫用藥物例如可卡因引起的過度興奮；②減輕其他濫用藥物例如酒精的撤退癥狀；③由于其他濫用藥物不斷增量，BZDs也傾向逐步增量。故對藥物濫用者禁用BZDs。

當長期飲酒時，強化GABA效應發(fā)生耐受，BZDs激動已耐受的GABA能，效應自然衰減，傾向超劑量濫用，故嗜酒者濫用BZDs的危險性增加。鑒于此，嗜酒的廣泛性焦慮癥病人不宜用BZDs。

6．情感脫抑制：三唑侖或氟安定最常見。阿普唑侖和利眠寧次常見。BZDs高劑量時易發(fā)生，表現(xiàn)為喪失理智、激惹、敵意、憤怒、沖動和攻擊?？赡苁沁@類病人的沖動控制能力本來就差，用BZDs后情感脫抑制性釋放所致，改用抗精神病藥能改善這種情感脫抑制。汪春運(2007)報道1例雙相情感障礙（抑郁相）男性，既往無沖動行為史。病人將氯硝西泮2 mg一日3次擅自改為3 mg早、中，6mg晚時，次日脾氣大，砸椅子，出門與賣羊肉串的新疆人吵起來，新疆人拔出刀子，患者敞開胸脯，喊“往這扎”，停氯硝西泮后不再發(fā)脾氣，聽家人話。

二、毒性作用

BZDs激動苯二氮卓類受體，增加GABA能，迅速降低中樞神經興奮性，可引起許多不良反應，如駕駛損害、遺忘和鎮(zhèn)靜效應。

1．駕駛損害：BZDs可減慢操作速度，晚間服氟西泮15 mg或硝西洋5 mg，次日駕駛反應延遲80～140毫秒，如果車速為每小時70千米，則剎車距離延長8～14英尺（2.4～4.3米）；BZDs也能衰減操作精確度，使司機難以完成狹路駕駛、障礙駕駛和車輛停放，司機本人往往不察覺，從而增加潛在駕駛危險性。

如果司機患有失眠，最好睡前選擇唑吡坦5 mg或扎來普隆10 mg，唑吡坦服用8小時后不影響駕駛，扎來普隆服用4小時后不影響駕駛。如果司機患有焦慮，可選用丁螺環(huán)酮，丁螺環(huán)酮非但不損害駕駛技能，反而提高駕駛技能。

2．遺忘

(1)順行性遺忘：BZDs通過激動海馬的BZD受體引起遺忘，主要是損害新信息的保存過程，引起順行性遺忘，老人和學生易感，服藥24小時內最明顯，可表現(xiàn)為導航錯誤和旅行性遺忘。由于BZDs不影響既往知識的回憶，故遺忘者其他行為正常。

(2)易感因素：①人腦速度：安定、氟西泮和咪達唑侖入腦快，故遺忘發(fā)作快；②達峰時間：服三唑侖1.5小時達峰濃度，這時保存內容損害較重；③效價：高效價BZDs與記憶損害相關聯(lián)，老人尤為如此；④入睡前：距入睡時間越近的事件，保存越困難。

(3)比失眠：BZDs引起的遺忘效應比失眠引起的遺忘效應輕，故失眠病人服BZDs，反而改善記憶。如果失眠病人擔心記憶問題，寧可服三唑侖，也不服氟西泮，因為三唑侖的遺忘率比氟西泮低(4%:19%)。

(4)比焦慮：輕度警覺可改善記憶，而高度警覺則損害記憶。BZDs通過改善高度焦慮而改善記憶。如果焦慮病人仍擔心記憶問題，可選用舍曲林，后者無遺忘效應。

(5)比鎮(zhèn)靜：人們容易假定，BZDs是通過鎮(zhèn)靜效應而引起遺忘?？裳芯孔C明，當單劑量服藥到達峰時間時，遺忘與鎮(zhèn)靜相關，但多劑量服藥后，這種相關消失。提示長期服藥，遺忘不是通過鎮(zhèn)靜引起的。

(6)藥物聯(lián)用：抗膽堿藥和酒精有遺忘效應，當與BZDs聯(lián)用時，強化遺忘效應，如阿米替林50 mg聯(lián)合安定15 mg，其遺忘效應比單用其中一種更明顯。

3．鎮(zhèn)靜：最常見，BZDs聯(lián)用巴比妥酸鹽或酒精則加重鎮(zhèn)靜，因為這三類藥均增加Cl^-內流，只是渠道不同。BZDs增加Cl^-通道打開次數(shù)，巴比妥酸鹽增加Cl^-通道打開持續(xù)時間，而酒精增加Cl^-入流速度。

鎮(zhèn)靜一般無危險性，只是引起頭暈和說話含糊。罕見停留在催眠相，出現(xiàn)視物顯大癥，如感室內空間變大。過于提早服催眠藥，可能引起這種現(xiàn)象。

靜脈注射BZDs（尤其是長效BZDs）引起過度鎮(zhèn)靜，可能造成危險；①呼吸道保護能力下降可造成吸入性肺炎；②長時間靜臥可造成肺栓塞，嚴重時致死。

4．認知和漫游：BZDs減退認知和運動功能，對睡眠期間有責任或義務者，如夜間需照顧幼童的父母，隨叫隨到的醫(yī)療或公安人員，夜間需入廚的老人，應告知其潛力。另外，BZDs的鎮(zhèn)靜作用可引起夢游癥。

5．貪吃可口食物：BZDs激動GABA_A受體的α₁亞單位，增加人類攝入可口食物量。

6．抑制性樂高潮：BZDs通過擬GABA能而抑制NE能，抑制性樂高潮。所有BZDs均能抑制男性性樂高潮；安定依賴于劑量能抑制女性性樂高潮。

7．藥物過量：BZDs相對安全，過量罕見致死，即使一次服500～2 000 mg安定也無嚴重并發(fā)癥，24～48小時內恢復。因為當藥量達到一定高度時，中樞神經系統(tǒng)抑制已達到高原狀態(tài)，并因藥效耐受而使行為效應迅速降低。

盡管單純BZDs過量較為安全，但若聯(lián)合酒精或巴比妥酸鹽則不再安全，因為它們都增加Cl^-內流，加深中樞神經系統(tǒng)抑制；BZDs聯(lián)用克塞平已有呼吸抑制報告。因此在聯(lián)用藥物時，應考慮這些因素。

三、循環(huán)和呼吸系統(tǒng)

1．循環(huán)系統(tǒng)：BZDs的心血管不良反應輕微，即使有嚴重心臟病者也能安全使用，間或有治療作用。例如：安定通過抗交感神經而降低應激性血壓升高；衰減焦慮時交感神經興奮引起的心動過速；提高狗的室顫-室速閾，甚至在人類也能抗心律失常，盡管未進一步證實。安定可改善心肌梗死的主觀不適，衰減心肌梗死頭2天的兒茶酚胺升高，防止膽固醇過多引起的血管內皮細胞通透性增加，抑制血小板活化，激活纖溶系統(tǒng)。

2．呼吸系統(tǒng)：BZDs抑制呼吸的危險性常被夸大?，F(xiàn)認為：即使在周期性正壓呼吸和阻塞性肺病病人中，靜脈注射勞拉西泮也無危險性，盡管勞拉西泮聯(lián)用克塞平已有抑制呼吸的報告。

四、生殖效應

（一）致畸

1．唇裂和腭裂：妊娠頭3個月服BZDs，腭裂的絕對危險性<1/1 000．即使是1/1 000，不過比一般人群的0.6／1 000高出40%。其中低效價藥物的致畸率比高效價藥物高，尚未發(fā)現(xiàn)勞拉西泮有致畸效應，而氯硝西泮已被美國食品藥品管理局歸為D類妊娠藥物，即在人類有致畸危險性，但利大于弊。

2．其他畸形：①唐氏綜合征：在妊娠頭23天，服BZDs可升高β人類絨毛膜促性腺激素水平，增加唐氏綜合征危險性；②肛門閉鎖：在胚胎期，腸管發(fā)育經過腸腔形成、腸腔阻塞、腸腔網(wǎng)狀再通和腸腔再形成4個過程，當妊娠期暴露勞拉西泮時，抑制胎兒腸管發(fā)育，已報告與新生兒肛門閉鎖相關聯(lián)；③官內生長遲滯：安定與胎兒宮內生長遲滯相關聯(lián)，但未報告勞拉西泮或氯硝西泮能引起官內生長遲滯。

3．服藥推薦：在妊娠42～63天（1.5～3個月）期間，BZDs可抑制唇、腭發(fā)育，此間應避免服BZDs。如果妊娠頭3月已服BZDs，到妊娠16～18周（4～4.5個月）時應做B型超聲波檢查，評價心臟形成、錐管發(fā)育和面／腭特征。

（二）新生兒不良反應

1．中毒反應：妊娠7～9個月服BZDs，可引起新生兒阿普伽評分低下、思睡、不能喂食、肌張力低下、窒息、發(fā)紺、體溫調節(jié)損害和高膽紅素血癥，以抑制癥狀為主。但服氯硝西泮(0. 5～3.5 mg/d)生出的嬰兒未發(fā)現(xiàn)這類毒性。

2．撤藥癥狀：長期服BZDs的母親，生出的嬰兒可見撤藥癥狀，如震顫、易激惹、坐立不安、使勁吸奶、嘔吐、腹瀉和肌張力增強，以脫抑制性興奮癥狀為主。

（三）哺乳

BZDs也分泌人乳汁，母親服BZDs哺乳，已報告有鎮(zhèn)靜、思睡和呼吸損害，延長服用BZDs的母親斷藥或中斷哺乳，可引起哺乳嬰兒的撤藥癥狀。

（四）選擇和用法

1．種類：可用文獻提示，妊娠期和哺乳期服利眠寧看來是安全的；妊娠期服安定是安全的，而哺乳期服安定，則可引起嬰兒的思睡和體重減輕；阿普唑侖也應避免服用。

2．用法：BZDs用最低有效量，分每日2次或3次服用，以免峰濃度過高，單用而不是聯(lián)合治療，盡可能短期用藥而不是長期維持。

五、老人跌倒和髖部骨折

1．發(fā)生機率：64歲以上的失眠老人，服BZD與不服BZDs的跌倒率都高，但不失眠的老人服BZDs不增加跌倒率，提示失眠是跌倒的危險因素，而BZDs不是跌倒的危險因素。其他報告認為，BZDs是跌倒的危險因素。

2．易感藥物：65歲以上的老人服長效B2Ds（如安定、氟西泮和氯硝西洋），顯著增加跌倒和髖部骨折率，是老人的致死原因之一，故理論上并，老人不宜服長效BZDs，但實際數(shù)據(jù)顯示，老人不服長效BZDs的只有80%，還有20%的服長效BZDs。原因有兩種，一是老人的失眠和焦慮難治到非用長效BZDs不可，二是醫(yī)生未意識到這種用法的潛在風險。

3．易感劑量：氯硝西泮較高劑量易發(fā)生跌倒。一位48歲的躁狂男性，服氯硝西泮2 mg中，4mg晚，吃晚飯時睜不開眼睛，走路時兩邊晃，騎自行車連續(xù)跌倒，剎車時平衡不穩(wěn)，跌倒2～3次。

4．易感者：有白內障、視力損害、體位性低血壓、神經和肌肉骨骼疾病的老人，引起跌倒和髖部骨折的危險性較大，這類病人盡可能不用BZDs。

六、矛盾癥狀

BZDs本來通過緩解焦慮和失眠而改善激越、性功能障礙、操作技能障礙、記憶和學習功能減退。但劑量過大時，反而惡化這些癥狀。

七、依賴和戒斷

（一）依賴

即使服用BZDs數(shù)月或數(shù)年，也罕見逐漸增量，逐漸增量說明病情加重或藥效耐受，而藥效耐受才會引起撤藥癥狀，撤藥癥狀是BZDs依賴的主要原因。既然罕見逐漸增量，故罕見發(fā)生依賴。

（二）戒斷

戒斷是指斷藥后引起昀系列癥狀，有反跳、撤藥和復發(fā)三種，這三組癥狀可相互重疊，稱不典型綜合征，或稱混合綜合征。

1．反跳：以快、重、短為特征?？焓菙嗨幒髷?shù)小時～數(shù)天發(fā)作，重是癥狀的性質與療前一樣，其程度比療前重40%，短是持續(xù)時間短，反跳性失眠持續(xù)1～2天，反跳性焦慮持續(xù)3周即自發(fā)緩解。兩次服阿普唑侖期間的焦慮（服藥間焦慮）、服三唑侖早醒后的異常覺醒及次日焦慮均屬反跳癥狀。

2．撤藥：以亞急、新和稍短為特征。亞急是斷藥3～7天發(fā)作，新是出現(xiàn)新癥狀，包括惡心、厭食、抑郁、狹義的人格解體、非現(xiàn)實感、感覺過敏（視、聽、嗅、味和魅）、異常知覺（如幻視）和運動感，斷藥后出現(xiàn)上述兩項癥狀即可診斷。稍短是持續(xù)時間稍短，2周（至多4周）內自發(fā)緩解。此外，撤藥癥狀尚有：①植物神經癥狀：如心率加快、血壓升高、出汗和熱感；②非特異性癥狀：常見有焦慮和失眠，其程度比療前輕；次常見有嗜睡、流感性癥狀、反射亢進和共濟失調，還可見幻視和偏執(zhí)反應；罕見譫妄和癲癇發(fā)作。總之，撤藥2周內可出現(xiàn)各種癥狀，但不威脅生命。例如，1例37歲的驚恐障礙男性，已服氯硝西泮1 mg/中，2mg/晚近2年。醫(yī)生讓他減至0.5 mg 一日2次，當晚手腳好象不是自己的，走路飄飄然，象在月球上飄（人格解體），一轉身好象要暈倒（頭暈），惡心，持續(xù)7天無改善，恢復氯硝西泮原量后，第一天頭暈消失，第二天人格解體好轉，第三天正?；?。

3．復發(fā)：以慢、老、長為特征。慢是斷藥數(shù)周內緩慢發(fā)作，老是與療前一樣的老癥狀，如焦慮和失眠，其程度與療前一樣，長是病程可無限期延長。復發(fā)與否取決于原來的病程。

4．機理：正常情況下，BZDs激動苯二氮卓受體，增加GABA能，維之抑制去甲腎上腺素和多巴胺釋放，長期服BZDs后，苯二氮卓受體向下調節(jié)，效應耐受。突然停藥后該受體功能猛然降的比療前還低，去甲腎上腺素和多巴胺脫抑制性釋放增加，其中去甲腎上腺素能增加可解釋失眠、焦慮、癲痛發(fā)作、顫抖、心率加快、血壓升高和擊汗，多巴胺升高可解釋幻視、偏執(zhí)反應和譫妄。停藥2周內苯二氮卓受體代償性向上調節(jié)至正常，去甲腎上腺素和多巴胺釋放正?；Y狀消失。

5．促發(fā)因素；促發(fā)反跳和撤藥的因素有：①促使受體向下調節(jié)，例如長期、大量、高效價用藥；②無充分時間讓受體向上調節(jié)，例如用短效BZDs或突然戒斷；③病人的素質注定其受體向上調節(jié)的能力差，例如焦慮素質、睡眠障礙、被動-依賴素質、有飲酒史和女性。

6．處理：復發(fā)需要重新用BZDs治療，而反跳和撤藥可按下列4步依次處理：①逐步減藥：每周減量不超過安定5 mg等效劑量，1.5～3個月內減完；②替代：先用長效藥物替代短效藥物，例如用氯硝西泮替代咪達唑侖再在1.5～3個月內逐漸減完；③藥物治療：酌情選用丙戊酸鈉、卡馬酉平、三環(huán)抗抑郁藥、米氮平、曲唑酮和心得安，其中丙戊酸鈉和卡馬西激動γ-氨基丁酸能，三環(huán)抗抑郁藥和米氨平阻斷NE的α₁受體和組胺H₁受體，曲唑酮阻斷NE的α₁受體，均有鎮(zhèn)靜效應}心得安阻斷β受體，改善心動過速癥狀。如果再用BZDs，雖能抑制戒斷癥狀，但依賴未能解除，應避免，如果撤藥后既有復發(fā)，又有撤藥癥狀，喻東山的觀點是繼續(xù)服BZDs，以治病為先，因為依賴是良性的，等疾病不需要BZDs時，再按這4步序列戒斷，④住院治療：在1～3周內減完藥物，因醫(yī)院內護理條件好，幾乎肯定能成功。

禁忌癥

BZDs禁用于單純抑郁、慢性疼痛、酒中毒和藥物濫用者，相對禁用于阻塞性睡眠窒息，阿普唑侖不得用于激越和破壞行為者。

藥物代謝動力學

1．吸收：抗膽堿藥、抗酸藥，甚至是食物，都能延遲BZDs的胃腸吸收，使血藥濃度上升曲線平鈍，不利于誘導入睡，但能延長藥物作用持續(xù)時間，有利于抗焦慮。Ellinwood等推測，口服避孕藥降低了安定的吸收率，停用口服避孕藥1周，安定血藥濃度迅速增至中毒水平，加重認知和精神運動性操作損害。

2．親脂性：親脂性越高，吸收越快，進腦越快，起效較快，作用持續(xù)時間越短，如三唑侖；反之，親脂性越低，吸收越慢，進腦越慢，起效越慢，作用持續(xù)時間越長，如氯硝西泮。

3．排泄：各種BZDs失活后，經腎臟排泄，腎功能障礙時雖可蓄積，但無藥理活性。

4．性別：對安定，女性比男性代謝慢(Macleod等，1979)，但清除快(Greeblant，1980)。阿普唑侖代謝和硝西泮清除無性別差異。

5．老人：老人體內的脂肪少，肝腎功能差，血漿蛋白少，導致游離血藥濃度增加，加上老人的苯二氮卓受體較敏感，故低劑量BZDs即有效。

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