2014年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院達(dá)比加群購(gòu)藥金額達(dá)到了440萬(wàn)元，呈現(xiàn)出直線增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2015年第一季度購(gòu)藥金額為264萬(wàn)元，預(yù)計(jì)2016年國(guó)內(nèi)達(dá)比加群總體市場(chǎng)將突破億元市場(chǎng)規(guī)模。

　　華法林鈉在中國(guó)臨床上用的并不普遍，主要是在防治血栓栓塞性疾病和防止血栓形成與發(fā)展用藥中，有出血不良反應(yīng)發(fā)生，在無(wú)測(cè)定凝血酶原時(shí)間或凝血酶原活性的條件時(shí)慎用；因此，遠(yuǎn)不及老藥阿司匹林腸溶片使用普遍，也無(wú)法和氯吡格雷相談并論。但是華法林仍是廉價(jià)的防范手術(shù)后或心腦血管疾病患者血塊形成的武器。而隨著達(dá)比加群酯的上市，已完全改變了這一局面。

　　市場(chǎng)不負(fù)眾望

　　達(dá)比加群酯屬于“直接凝血酶抑制劑”（ DTI），是取代華法林鈉的口服藥物。2008年3月18日德國(guó)勃林格殷格翰公司開發(fā)的達(dá)比加群酯片劑在歐洲獲準(zhǔn)上市，商品名“Pradaxa”，同時(shí)在加拿大獲準(zhǔn)上市，商品名“Pradax”；香港中文商品則名為“百達(dá)生”。2010年10月，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)達(dá)比加群酯上市銷售，適應(yīng)癥為心房顫動(dòng)（AF）引發(fā)的中風(fēng)預(yù)防。

　　2013年3月20日，新型口服抗凝藥達(dá)比加群酯（Pradaxa）獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的進(jìn)口藥品注冊(cè)證，被批準(zhǔn)用于成年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的卒中和全身性栓塞預(yù)防，商品名為泰畢全。

　　2014年3月7日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)達(dá)比加群用于深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），主要針對(duì)胃腸外抗凝5-10天的患者。FDA還批準(zhǔn)達(dá)比加群用于降低先前治療患者的DVT/PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

　　達(dá)比加群酯片是心房顫動(dòng)引起的中風(fēng)、骨科手術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性靜脈血栓（VTE）和急性冠脈綜合癥治療藥物。達(dá)比加群酯片將會(huì)以預(yù)防中風(fēng)藥物上市，成為“華法林”50年來(lái)第一個(gè)對(duì)手。2010年達(dá)比加群酯的研究發(fā)明者獲得德國(guó)（蓋倫）醫(yī)藥發(fā)明獎(jiǎng)，2011年達(dá)比加群酯獲得加拿大（蓋倫）醫(yī)藥發(fā)明獎(jiǎng)和美國(guó)讀者文摘2010年最佳新藥稱號(hào)。

　　在歐洲、北美、澳洲及亞洲40多個(gè)國(guó)家地區(qū)已核準(zhǔn)“達(dá)比加群”用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)手術(shù)的病人出現(xiàn)血液凝塊。慈善機(jī)構(gòu)包括英國(guó)心臟基金會(huì)（British Heart Foundation）亦積極提倡廣泛處方“達(dá)比加群”以代替華法林及肝素。

　　2014年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院達(dá)比加群購(gòu)藥金額達(dá)到了440萬(wàn)元，呈現(xiàn)出直線增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2015年第一季度購(gòu)藥金額為264萬(wàn)元，預(yù)計(jì)2016年國(guó)內(nèi)達(dá)比加群總體市場(chǎng)將突破億元市場(chǎng)規(guī)模。

　　2011年新抗凝劑第二波潮汐的出現(xiàn)，打破了一花獨(dú)放的境界。拜耳和強(qiáng)生的一種具有全新作用機(jī)制的Xa因子藥物利伐沙班獲準(zhǔn)上市后，進(jìn)入快速增長(zhǎng)期。2009年德國(guó)Bayer Pharma AG的利伐沙班片劑已獲CFDA批準(zhǔn)，在中國(guó)上市；商品名拜瑞妥（Xarelto）。利伐沙班推出后，一直在努力跨越達(dá)比加群酯，強(qiáng)生公司的銷售收入也獲得了顯著增長(zhǎng)。2014年拜耳和強(qiáng)生合作推進(jìn)的利伐沙班全球市場(chǎng)已達(dá)到了37.54億美元，同比上一年增長(zhǎng)了76.66%。

　　利伐沙班屬于高度選擇性和可競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長(zhǎng)活化部分凝血活酶時(shí)間板(APTT) 和凝血酶原時(shí)間(PT)。研究顯示，利伐沙班具有獨(dú)特機(jī)制，與磺達(dá)肝素鈉/肝素的本質(zhì)區(qū)別在于它不需要抗凝血酶III參與，可直接拮抗游離和結(jié)合的Xa因子。而肝素則需要有抗凝血酶III才能發(fā)揮作用，且對(duì)凝血酶原復(fù)合物中的Xa因子無(wú)效。  

　　2014年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院利伐沙班購(gòu)藥金額達(dá)到了11815萬(wàn)元，同比上一年增長(zhǎng)了35.76%；呈現(xiàn)出直線增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。2015年第一季度購(gòu)藥金額為2951萬(wàn)元，預(yù)計(jì)2016年國(guó)內(nèi)利伐沙班總體市場(chǎng)將突破6億元市場(chǎng)規(guī)模。

　　發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的ROCKET AF研究結(jié)果顯示，每日一次固定劑量的利伐沙班片劑，可對(duì)非瓣膜性AF患者中卒中和非CNS全身性栓塞獲得有效的預(yù)防，而且極少發(fā)生心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，并且降低了最令人擔(dān)憂的出血事件包括顱內(nèi)出血（ICH）和致死性出血的發(fā)生率。

　　強(qiáng)大的挑戰(zhàn)

　　Xa因子抑制劑可選擇性抑制Xa因子，延長(zhǎng)凝血時(shí)間，減少凝血酶生成而達(dá)到抗血栓作用，與常用藥物及食物間的相互作用很小，無(wú)需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。口服直接Xa因子抑制劑除了利伐沙班(Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban)、依度沙班（Edoxaban）。新一類藥物已經(jīng)迅速贏得了市場(chǎng)份額，但是其發(fā)生出血缺點(diǎn)仍是關(guān)注的焦點(diǎn)。2012年12月FDA批準(zhǔn)阿哌沙班在美國(guó)上市，2013年Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG的阿哌沙班已進(jìn)入國(guó)內(nèi)公立醫(yī)院市場(chǎng)，商品名為艾樂妥，市場(chǎng)是無(wú)情的，充滿了機(jī)遇和挑戰(zhàn)，目前這些藥還受專利的保護(hù)，但仍是國(guó)內(nèi)仿制的重點(diǎn)。
 

達(dá)比加群酯      CAS:211915-06-9     MSDS     分子式:C34H41N7O5     分子量:627.73300    合成路線
http://www./cas/211915-06-9_754442.html 
 

利伐沙班與達(dá)比加群酯的比較 

  利伐沙班  達(dá)比加群酯  結(jié)論  適應(yīng)癥        ? 預(yù)防非瓣膜房顫 引起的中風(fēng)和血栓  美國(guó)√；歐洲√； 中國(guó)×  美國(guó)√；歐洲√； 中國(guó)√  ? 適應(yīng)癥基本相同。  ? 在中國(guó)市場(chǎng)，達(dá)比加群酯在“預(yù)防 非瓣膜房顫引起的中風(fēng)和血栓”領(lǐng)域領(lǐng)先利伐沙班；骨科方面，利伐沙班領(lǐng)先  ? 治療和預(yù)防深靜脈血栓和肺栓塞 美國(guó)√；歐洲√；  中國(guó)√ 美國(guó)√；歐洲√； 中國(guó)×  ? 預(yù)防急性冠狀動(dòng) 脈綜合征  歐洲√；美國(guó)×； 中國(guó)×  美國(guó)×；歐洲×； 中國(guó)×  不良反應(yīng)        ? 常見不良反應(yīng)  主要為出血，>5% 主要為胃腸道反應(yīng)和出血，共計(jì)>15%  ? 出血方面兩者相當(dāng)，達(dá)比加群酯胃 腸道反應(yīng)更多。  ? 達(dá)比加群酯解毒劑研究領(lǐng)先利伐沙 班。達(dá)比加群酯可能能通過(guò)血透去 除，利伐沙班血透無(wú)效。  ? 倘若后期有較多嚴(yán)重出血甚至死亡 的報(bào)道，可能影響兩者的市場(chǎng)表現(xiàn) ? 其他需注意的不 良反應(yīng) 有報(bào)道利伐沙班可能引起手術(shù)切口并發(fā)癥。無(wú)引起心肌梗死報(bào)道。 有引起心肌梗死報(bào)道  ? 過(guò)量解救劑  暫無(wú)  暫無(wú)  每日服用次數(shù) 1次 2次 ? 利伐沙班服用依從性可能好于達(dá)比 加群酯，特別是對(duì)于年齡較大患者。 市場(chǎng)銷售        全球（億美元）    ? 2013年前達(dá)比加群酯領(lǐng)先利伐沙班 ? 2013年利伐沙班領(lǐng)先達(dá)比加群酯。     注：數(shù)據(jù)來(lái)源于PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)  2012 未進(jìn)入暢銷藥物排行 榜 14.7 2013  21.2 16.0 中國(guó)（百萬(wàn)元）   2012 86.0 無(wú) 2013  102.7  0.4  零售價(jià)格 434（10mg*5）  198(110mg*10) 250(150mg*10)  ? 達(dá)比加群酯藥物經(jīng)濟(jì)性更好  ? 利伐沙班可能利潤(rùn)空間更大（另需 結(jié)合成本分析）  開發(fā)技術(shù)難度 及進(jìn)度 待研發(fā)人員評(píng)估 待研發(fā)人員評(píng)估  ? 能否成為較早上市的國(guó)內(nèi)企業(yè)？  專利保護(hù)情況 化合物專利保護(hù)至2020年  晶型專利保護(hù)至2026年  化合物專利保護(hù)至2018年  晶型專利保護(hù)至2023年  ? 國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)利伐沙班（2026年） 上市晚于達(dá)比加群酯（2023年）  預(yù)期國(guó)內(nèi)生產(chǎn) 廠家  預(yù)期較多  預(yù)期較多  ? 招投標(biāo)、進(jìn)院競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手較多  ? 是否應(yīng)該兩藥同時(shí)開發(fā)，以增 加中標(biāo)和進(jìn)院幾率？