癌癥免疫治療位于2013年度十大科學(xué)突破之首。免疫系統(tǒng)識別和摧毀異常細胞的能力可能可以成為阻止癌癥發(fā)展的一個手段。但是癌癥細胞經(jīng)常有逃避免疫系統(tǒng)的能力。例如腫瘤可以控制某些稱為免疫檢查點蛋白的功能。免疫檢查點蛋白能夠減弱免疫反應(yīng)的強度和時長。這些蛋白通常通過阻止可能會損傷正常細胞以及異常細胞的過度免疫反應(yīng)從而將免疫反應(yīng)控制在一個正常的水平。阻斷免疫檢查點蛋白的功能就像是打開了免疫系統(tǒng)的剎車閘，增強了免疫系統(tǒng)的功能。

• 中文名：程序性死亡受體1
• 英文名：programmed death 1
• 別名：PD-1
• 性狀：免疫抑制分子

• 作用：免疫調(diào)節(jié)

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癥免疫療法的背景

2013年12月19日，Science期刊評選癌癥免疫療法為2013年度最重要的科學(xué)突破；

2015年衛(wèi)計委重大新藥創(chuàng)制專項，明確將PD-1、PD-L1及CTLA-4列為重要靶點。申報名單中，中美華世通、中山康方、上海君實、四川大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)，都是小公司或?qū)W術(shù)機構(gòu)，目前都還在臨床前。不過有anti-PD1、anti-PDL1單抗的百濟神州卻不在名單之列。

癌癥免疫療法可以追溯到上世紀80年代末。當(dāng)時法國科學(xué)家詹姆斯·阿利森發(fā)現(xiàn)人體血液內(nèi)的T細胞表面有一種叫做CTLA-4的分子，它會阻止T細胞全力攻擊“入侵者”，起著類似剎車的作用。科學(xué)家開始思索：如果“阻擊”CTLA-4，那么T細胞受到的束縛會不會被解除進而全力對抗癌細胞呢？直到近10年后的1996年，阿利森才利用小鼠實驗證實了這一猜測。
2010年公布的一項臨床試驗結(jié)果表明，接受CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者平均存活10個月，壽命比沒有接受這一治療的患者延長了4個月，這是第一個可以延長黑色素瘤患者生存期的療法，醫(yī)學(xué)界為之震驚。
幾乎與阿利森同時期，日本京都大學(xué)教授本庶佑發(fā)現(xiàn)了T細胞上的另一個“剎車”分子—PD-1。涉及該分子的首個臨床試驗2006年啟動，從一小部分患者中得到的初步結(jié)果看，抗PD-1療法具有令人興奮的應(yīng)用前景。
PD-1由日本京都大學(xué)本庶佑教授于1992年發(fā)現(xiàn)。日本藥廠小野制藥與Medarex公司自2005年合作開發(fā)PD-1。
PD-L1由中國科學(xué)家陳列平(LiepingChen)教授于1999年發(fā)現(xiàn)。他現(xiàn)任美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)和醫(yī)學(xué)系教授、耶魯癌癥中心腫瘤免疫學(xué)主任。他的實驗室對免疫檢驗點的共刺激機制作出一系列重要發(fā)現(xiàn)，包括PD-L1和4-1BB等。
免疫療法除了在黑色素瘤、肺癌、和腎癌這些早期適應(yīng)癥之外，在膀胱癌、頭頸癌等其它實體瘤也顯示一定療效。雖然這些實體瘤的應(yīng)答率較低，在10-20%之間，但這些是嚴重的疾病，幾乎沒有什么治療手段，所以任何微小的進展都是值得關(guān)注的。但是免疫療法顯然最合適的適應(yīng)癥是黑色素瘤，Nivolizumab和Yervoy的復(fù)方組合令88%的患者生存期超過兩年，Pembrolizumab也顯示相似療效。免疫療法在非小細胞肺癌也在小型臨床實驗中顯示生存療效?，F(xiàn)在專家估計免疫療法的市場總值可達250-350億美元。但是，免疫療法也顯示比較嚴重的副作用，尤其是作為復(fù)方組合。根據(jù)適應(yīng)癥的不同，免疫療法需和不同的化療或靶向療法組合，而有一些組合看來毒性太大，療效一般，所以免疫療法到底能在多少腫瘤起到重要作用還有待觀察。另外現(xiàn)在公布的數(shù)據(jù)多是小型實驗的應(yīng)答率，最后多少能在大型臨床實驗中轉(zhuǎn)化成生存率還存在不少變數(shù)。尤其是現(xiàn)在癌癥患者對免疫療法寄予眾望，臨床實驗可能得允許交叉用藥，使生存率的測定復(fù)雜起來。最后無進展生存期可能會成為主要的臨床終點。
未來十年內(nèi)免疫療法將可用于60%晚期癌癥的患者治療，從而形成巨大的市場。研究機構(gòu)GlobalBusiness Insight預(yù)計，2014年細胞療法（包括細胞免疫療法在內(nèi)）市場規(guī)模將達到51億美元，保持30%的年復(fù)合增長率。從企業(yè)來看，包括羅氏、葛蘭素史克、諾華、輝瑞等眾多國際藥企巨頭在內(nèi)的企業(yè)，也已經(jīng)紛紛將其列入關(guān)注的重點；此外，相應(yīng)的美國企業(yè)PluristemTherapeutics、NeoStem、Athersys也已加入這一市場，且部分企業(yè)正在向其他地區(qū)的市場滲透。PD-1市場的最大份額預(yù)計將達到350億美元一年，百施美施貴寶將與默克、阿斯利康、羅氏和其他公司爭相申請FDA批準。

著名免疫學(xué)家，癌癥研究所的CEO和學(xué)術(shù)事務(wù)總監(jiān)JillO’Donnell-Tormey教授最近在接受福布斯采訪時評述，隨著免疫療法的長足進步，人類越來越接近治愈癌癥。如果說2014年是癌癥免疫療法獲得重大突破的年份，2015將會是免疫療法走向豐收，成為主流抗癌療法的一年。按照IMS醫(yī)療信息研究所的數(shù)據(jù)，全球抗腫瘤領(lǐng)域總共有374個中晚期臨床實驗，其中25-30%是免疫療法。目前免疫療法進展最快的有免疫哨卡（如PD-1、PD-L1）抑制劑，主要用于治療固體腫瘤，和過繼T細胞療法（包括CAR-T和TCR）主要治療血液腫瘤。

全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)獲悉，目前獲得美國FDA批準上市的PD-1抑制劑有默克的Keytruda（通用名：pembrolizumab）和施貴寶的Opdivo，二者都曾獲得過FDA突破性藥物稱號。雖然pembrolizumab率先在美國上市，但在非小細胞肺癌領(lǐng)域Opdivo稍微領(lǐng)先，而且FDA批準Opdivo用于治療晚期黑色素瘤比預(yù)計的評審時間提前了3個月。Opdivo的一個非鱗癌3期臨床實驗估計年中會有結(jié)果報道。當(dāng)然默克在非小細胞肺癌領(lǐng)域也不甘落后，而且其終場發(fā)揮能力也有目共睹，默克今天也報道Keytruda預(yù)計今年中期提交非小細胞肺癌的sBLA。所以施貴寶要想保證在非小細胞肺癌領(lǐng)域的優(yōu)勢還要繼續(xù)給力。當(dāng)然無論是誰勝出受惠的還是患者，免疫哨卡抑制劑的應(yīng)答人群目前雖然大約只有30%，和其它療法的聯(lián)合使用有望進一步擴大戰(zhàn)果，治愈癌癥已經(jīng)不再只是一個夢想。

目前，對PD1的研究主要集中在其對適應(yīng)性免疫尤其是對T細胞功能的影響上，且具體機制尚不清楚。全長PD1跨膜糖蛋白自然是研究的首選蛋白。但跨膜糖蛋白由于含量極低、結(jié)PD1蛋白構(gòu)復(fù)雜，被公認為是最具有挑戰(zhàn)性的蛋白之一，長期以來多數(shù)膜蛋白只能使用低等原核細菌或昆蟲細胞等宿主進行生產(chǎn)，而所得到的膜蛋白缺乏正確的糖基化修飾和構(gòu)象，嚴重限制了其研究應(yīng)用。
　　已上市的PD1通路抗體只有兩個，MERK的Keytruda和BMS的Opdivo，這兩個抗體都有針對非小細胞肺癌的臨床試驗。

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Keytruda-ORR19.4%，PDL1高表達可以達到45%。

2015年4月19日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了MERK的Keytruda對NSCLC的臨床結(jié)果，招募了495名患者，使用2mg/kg和10mg/kg兩個劑量。總緩解率19.4%，中位緩解時間是12.5月，無進展生存期（PFS）3.7個月，中位生存期12個月。

這次臨床試驗的患者也檢測了腫瘤樣本PDL1表達，要求患者使用新的腫瘤標本，應(yīng)該就在治療前取樣然后利用自己的PDL1抗體檢測表達。把患者分成三組：高表達組-腫瘤細胞50%以上表達PDL1；中表達組-1%到49%的腫瘤細胞表達PDL1；不表達組-低于1%的腫瘤細胞表達PDL1。在PDL1高表達組，ORR是45.2%，中位無進展生存期（PFS）是6.3個月，總的生存率還沒有披露。

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Opdivo-17%的ORR，PDL1檢測陽性和陰性的患者差異不大。

2012年6月28號《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》年發(fā)表的Opdivo針對各種癌癥（非小，黑色素瘤，RCC）的臨床試驗結(jié)果，測試了三種Opdivo的治療濃度：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg，包括129名非小細胞肺癌的患者（之前都接受過多次各種治療），ORR是17%（統(tǒng)計所有三種濃度）；

2014年11月的數(shù)據(jù)顯示，中位生存期OS是9.9月（3mg/kg患者是14.3月）；PDL1表達對患者的響應(yīng)沒差異：總生存期OS 陽性VS 陰性=7.8 VS 10.5個月；無進展生存期PFS 陽性VS陰性=3.6 VS 1.8個月。

2015年4月20號JCO發(fā)表29名NSCLC患者的最新數(shù)據(jù)：使用3mg/kg的劑量時，1年/2年/3年總生存率是56%/42%/27%；在22位有OR的患者中，中位持續(xù)緩解時間是17個月（estimated median response duration）；鱗癌和肺鱗癌的效果差不多；18個有響應(yīng)的患者因為非病情進展的原因退組，其中9位患者的藥物持續(xù)時間是9個月；14%的患者發(fā)生3到4級的副作用，3位因為肺炎去世。

這里需要注意的是：這次臨床試驗中PDL1檢測的樣本都是患者的舊樣本，不是做PDL1治療之前取的新鮮的腫瘤樣本。

Opdivo作為最受矚目的新一類抗癌藥物，具有治療多種類型腫瘤的潛力，能夠?qū)嵸|(zhì)性地改善患者總生存期。

2014年12月：美國FDA加速批準Opdivo(nivolumab)用于治療無法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對其它藥物無應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者。
　　2015年3月：美國FDA擴展批準Opdivo用于治療鉑化療后依然進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌。
　　2015年9月：美國FDA授予Opdivo突破性治療藥物資格，用于潛在的晚期或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（RCC）適應(yīng)癥。這一資格基于3期研究CheckMate-025的結(jié)果，這項研究于2015年7月提前停止，因為獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（DMC）進行的一項評估認為這項研究達到了其總生存期主要終點，證明與對照組相比，接受Opdivo治療的患者有更好的總生存期。
　　2015年10月：美國FDA批準Opdivo與Yervoy（伊匹單抗）合并用于BRAF V600野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者治療。此次宣布標志著首個也是唯一一個獲FDA批準用于癌癥的兩聯(lián)免疫腫瘤藥物療法。
　　2015年10月：FDA批準Opdivo（nivolumab）用于治療正在或已經(jīng)接受鉑化療依然進展的晚期（轉(zhuǎn)移性）非鱗狀非小細胞肺癌（包括腺癌）。