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來(lái)源：《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2015年第7卷第6期（醫(yī)學(xué)界轉(zhuǎn)載本文已獲授權(quán)）

4. 高血壓特殊合并癥的藥物治療原則

　　4.1 高血壓伴冠心病

　　4.1.1 概述

　　高血壓降壓治療的目標(biāo)是最大限度地降低長(zhǎng)期心血管發(fā)病和死亡的總體風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)研究證實(shí)，血壓水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)在病因?qū)W上密切相關(guān)，二者的相關(guān)呈連續(xù)性，然而我國(guó)高血壓合并冠心病患者的血壓控制率不高，2009年中國(guó)門診高血壓伴冠心病患者血壓的控制率僅為31.3%。

　　4.1.2 降壓藥物選擇

　　治療伴冠心病的高血壓用藥原則是在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，既要控制血壓以減少心臟負(fù)擔(dān)，又要擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈以改善心肌血液供應(yīng)，即“降壓又護(hù)心”。

　　4.1.2.1 降壓治療的啟動(dòng) JNC 8 指出 ：對(duì)于 2 或3 級(jí)高血壓合并任何水平的心血管風(fēng)險(xiǎn)（ⅠA）以及有心血管風(fēng)險(xiǎn)的 1 級(jí)高血壓應(yīng)立刻啟動(dòng)降壓治療（ⅠB），低至中等心血管風(fēng)險(xiǎn)的 1 級(jí)高血壓（動(dòng)態(tài)血壓驗(yàn)證）也應(yīng)啟動(dòng)降壓治療（Ⅱa）。

　　4.1.2.2 目標(biāo)管理 2015年 AHA/ACC/ASH 冠心病伴高血壓患者的血壓目標(biāo)管理專家共識(shí)推薦，年齡＞ 80 歲，血壓＜ 150/90 mmHg（Ⅱa/B），其他年齡冠心病伴高血壓人群血壓＜ 140/90 mmHg（Ⅰ/A），包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Ⅱa/B）、心力衰竭（Ⅱb/C）、心肌梗死后、卒中（包括短暫性腦缺血發(fā)作）、動(dòng)脈粥樣硬化以及外周血管病血壓 ＜ 130/80 mmHg（Ⅱa/C）。《中國(guó)高血壓防治指南（2010）》推薦，高血壓伴冠心病患者目標(biāo)血壓＜ 130/80 mmHg。

　　4.1.2.3 藥物推薦 JNC 8 對(duì)于合并冠心病的降壓治療推薦 β受體阻滯劑（ⅠA）和 ACEI（ⅠA）/ ARB（ⅠB）作為首選，降壓同時(shí)可降低心肌氧耗，改善心肌重構(gòu)，鑒于 CCB 具有抗心絞痛及抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，心絞痛患者推薦 β受體阻滯劑和 CCB 聯(lián)用（ⅠA）。不推薦 ACEI 和 ARB 聯(lián)用（Ⅲ）。

　?。?）β受體阻滯劑：主要通過(guò)抑制過(guò)度激活的交感神經(jīng)活性，抑制心肌收縮力，減慢心率發(fā)揮降壓作用，降低心肌氧耗。其改善冠心病預(yù)后的大型隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)包括 MAPHY、MERIT-HF 等。

　　Olsson 等對(duì) 5 項(xiàng)大型雙盲隨機(jī)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者每天接受美托洛爾 200 mg，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 42%。Freemantle 等對(duì) 82 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（其中 31 項(xiàng)為長(zhǎng)期隨訪）薈萃分析也發(fā)現(xiàn)， 長(zhǎng)期應(yīng)用 β受體阻滯劑，心肌梗死后的再梗死率和死亡率均顯著降低：每年每百例患者可減少 1.2 例死亡，減少再梗死 0.9 次。

　　2012 年版美國(guó)穩(wěn)定性心絞痛臨床指南推薦使用 β受體阻滯劑作為初始治療以緩解穩(wěn)定性冠心病患者的癥狀，β受體阻滯劑降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的益處獨(dú)立于其他藥物之外。TNT 研究已經(jīng)初步確定心率為 52.4 次/分最佳。

　?。?）ACEI：EUROPA/HOPE/PEACE 研究綜合分析顯示，ACEI 顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化患者死亡及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包括 EUROPA、ADVA-NCE、PROGRESS 三項(xiàng)研究、納入29 463 例患者的薈萃分析顯示，以培哚普利為基礎(chǔ)的治療方案顯著降低全因死亡 11%、心血管死亡 15%、心血管死亡和心肌梗死 18%、心血管死亡和心肌梗死和卒中 18%、非致死性心肌梗死 20%、心力衰竭住院率 16%。

　　《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》指出，對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征中 ST 段抬高型急性心肌梗死、非 ST 段抬高型急性心肌梗死及不穩(wěn)定性心絞痛應(yīng)用 ACEI 制劑臨床效果良好，臨床上治療這幾類疾病推薦首選 ACEI；對(duì)于冠心病二級(jí)預(yù)防及心血管病高危患者也推薦使用 ACEI。

　　其中，喹那普利（Circulation，1996）、卡托普利（N Engl J Med，1998）、依那普利（Circulation，2001）及雷米普利、貝那普利及福辛普利等（European Journal of Pharmacology，2007；微循環(huán)雜志，2009）具有保護(hù)內(nèi)皮功能的作用。培哚普利 8 mg 使內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）數(shù)量顯著增加，證明了 ACEI 促進(jìn) EPCs 生成和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞再生的作用；而在同一研究中，ARB 的治療未使 EPCs 增多。

　?。?）ARB：VALIANT（纈沙坦）與 PROTEC-TION（替米沙坦）等研究已證明 ARB 可改善冠心 病患者預(yù)后，已被《中國(guó)高血壓防治指南（2010）》列入高血壓合并冠心病治療的適應(yīng)證，且推薦用于 ACEI 不能耐受的患者。

　?。?）CCB ：ELSA 研究(拉西地平) 與 INS-GHT（硝苯地平控釋片）的研究證明：二氫吡啶 CCB 有較好的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，我國(guó)《二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性穩(wěn)定性冠心病中應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》提示：二氫吡啶類 CCB 和非二氫吡啶類 CCB 均可用于治療冠心病。

　　二氫吡啶類 CCB 防治冠心病得到隨機(jī)對(duì)照研究支持的用藥包括硝苯地平控釋片（ACTION、ENCORE Ⅱ、JMIC-B）、氨氯地平（PREVENT、CAMELOT）、非洛地平及拉西地平，其抗動(dòng)脈硬化作用明確，長(zhǎng)期使用安全性較好。JNC 8 和《中國(guó)高血壓防治指南（2010）》均推薦使用具有明確臨床研究證據(jù)的長(zhǎng)效二氫吡啶類 CCB，避免使用短效制劑。

　　高血壓伴冠心病的藥物推薦見(jiàn)表 10。

　　4.1.3 藥物使用注意事項(xiàng)

　　4.1.3.1 二氫吡啶類 CCB 應(yīng)選用長(zhǎng)效制劑，因?yàn)槎绦?CCB 雖然也能降低血壓，但常會(huì)加快心率，增加心臟耗氧。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括心悸、面紅、頭痛及下肢水腫等，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)牙齦增生。非二氫吡啶類 CCB 在冠狀動(dòng)脈痙攣患者中可作為首選用藥，但由于抑制心臟收縮和傳導(dǎo)功能，二至三度房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭患者禁用，且在使用前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，進(jìn)行心電圖檢查，并在用藥 2~6 周內(nèi)復(fù)查。

　　4.1.3.2 β受體阻滯劑 常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括疲乏、肢體冷感、激動(dòng)不安、胃腸不適等，還可能影響糖脂代謝。二、三度房室傳導(dǎo)阻滯、哮喘患者禁用。長(zhǎng)期應(yīng)用者突然停藥可發(fā)生反跳現(xiàn)象，即撤藥綜合征。

　　4.1.3.3 ACEI 雖然各種 ACEI 作用機(jī)制相同，在總體上可能具有類效應(yīng)。各種 ACEI 與組織中 ACE 結(jié)合的親和力不同、藥代動(dòng)力學(xué)特性也有差別，因此可能導(dǎo)致組織濃度的明顯差異和不同的臨床效果。

　　ACEI 最常見(jiàn)不良反應(yīng)為持續(xù)性干咳，多見(jiàn)于用藥初期，癥狀較輕者可堅(jiān)持服藥，不能耐受者可改用 ARB。其他不良反應(yīng)包括低血壓、皮疹，偶見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫及味覺(jué)障礙。ACEI/ARB 長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致血鉀升高，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鉀和血肌酐水平。禁忌證為雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、高鉀血癥及妊娠期女性。

　　4.1.3.4 利尿劑 應(yīng)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)循環(huán)血量，避免利尿?qū)е卵萘坎蛔?，誘發(fā)或加重冠狀動(dòng)脈灌注不足。

　　4.1.3.5 單藥或聯(lián)合用藥 單藥或聯(lián)合用藥的目的都是使血壓達(dá)標(biāo)，當(dāng)血壓未達(dá)標(biāo)時(shí)應(yīng)從低強(qiáng)度變更至高強(qiáng)度降壓或聯(lián)合用藥使血壓達(dá)標(biāo)。

　　4.2 高血壓伴房顫

　　4.2.1 概述

　　高血壓與房顫聯(lián)系緊密。一方面，高血壓是房顫常見(jiàn)的共患病，約 50% 以上的房顫患者合并高血壓；另一方面，高血壓是房顫的常見(jiàn)病因之一。高血壓通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)改變和 RAAS 的過(guò)度激活引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，為房顫的發(fā)生和維持提供病理生理基礎(chǔ)。

　　高血壓增加房顫及房顫相關(guān)并發(fā)癥（包括卒中/血栓、大出血和死亡）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際主要指南對(duì)于高血壓伴房顫患者的降壓目標(biāo)值均無(wú)特殊推薦?！吨袊?guó)高血壓防治指南（2010）》指出，中國(guó)人群目標(biāo)血壓為 140/90 mmHg，65 歲及以上老年人的收縮壓應(yīng)控制為＜ 150 mmHg，高于此值即應(yīng)啟動(dòng)降壓治療。

　　4.2.2 降壓藥物選擇

　　高血壓伴房顫患者的降壓治療原則包括降低血壓和左房負(fù)荷。ACEI 和 ARB 推薦用于預(yù)防房顫的發(fā)生和進(jìn)展，單藥控制不良時(shí)，優(yōu)先推薦 ACEI/ARB 與 CCB 或噻嗪類利尿劑聯(lián)用。

　　4.2.2.1 ACEI和ARBRAAS激活 是高血壓和房顫的共同病理生理基礎(chǔ)，多數(shù)高血壓患者 RAAS 過(guò)度激活，而其主要效應(yīng)成分——AngⅡ?qū)Ψ款澋陌l(fā)生和維持發(fā)揮重要作用。

　　ACEI、ARB和醛固酮受體拮抗劑可以預(yù)防心肌重構(gòu)，減輕心房纖維化和肥大，恢復(fù)心肌細(xì)胞間隙連接的解耦聯(lián)及鈣調(diào)控?fù)p傷，減輕氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)。LIFE 研究、VALUE 研究等臨床試驗(yàn)證實(shí)，以 ACEI 或 ARB 為基礎(chǔ)的治療可以減少高血壓患者新發(fā)房顫的發(fā)生。

　　《中國(guó)高血壓防治指南（2010)》指 出，ACEI 和 ARB 適用于高血壓患者房顫預(yù)防。ACTIVE-Ⅰ研究提示，ARB 可能減少房顫患者心力衰竭住院事件的發(fā)生。2011 AHA/ACC/ 美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）房顫患者管理指南推薦，ACEI 和 ARB 用于預(yù)防原發(fā)性高血壓患者房顫的發(fā)生（Ⅱa 類）。2011年J-RHYTHM 研究顯示，合并高血壓的陣發(fā)房顫患者，坎地沙坦和氨氯地平在減少每月房顫天數(shù)方面無(wú)明顯差異。2014年該指南將這一推薦的證據(jù)級(jí)別降為Ⅱb 類。

　　4.2.2.2 β受體阻滯劑 對(duì)于高血壓伴房顫患者，β 受體阻滯劑可以發(fā)揮控制心室率的作用?！吨袊?guó) 高血壓防治指南（2010)》指出，β受體阻滯劑適用于高血壓伴快速性心律失?；颊摺?013年 ESH/ESC 高血壓指南也指出，β受體阻滯劑可用于預(yù)防高血壓患者房顫發(fā)生及控制心室率。

　　4.2.2.3 CCB 對(duì)于需要控制心率的房顫患者，不論是陣發(fā)性、持續(xù)性還是永久性房顫，2014年 AHA/ACC/HRS 房顫指南推薦的一線治療藥物均為 β受體阻滯劑和非二氫吡啶類 CCB（地爾硫和維拉帕米）。但一般情況下不推薦 β受體阻滯劑與非二氫吡啶類 CCB 聯(lián)用。

　　4.2.2.4 利尿劑 在我國(guó)，常用的噻嗪類利尿劑主要為氫氯噻嗪和吲達(dá)帕胺。但其對(duì)房顫發(fā)病率的影響目前尚缺乏深入的研究。

　　高血壓伴房顫的藥物推薦見(jiàn)表 11。

　　4.2.3 注意事項(xiàng)

　　4.2.3.1 ACEI和ARB 長(zhǎng)期應(yīng)用有可能導(dǎo)致血鉀水平升高，應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)血鉀和血肌酐水平。

　　4.2.3.2 非二氫吡啶類 CCB 常見(jiàn)不良反應(yīng)包括抑制心臟收縮和傳導(dǎo)功能。二、三度房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭患者禁用。在使用非二氫吡啶類 CCB 前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，進(jìn)行心電圖檢查，并在用藥2~6周內(nèi)復(fù)查。

　　4.2.3.3 β受體阻滯劑 對(duì)于需要控制心（室）率的高血壓伴房顫患者，可應(yīng)用 β受體阻滯劑，如患者同時(shí)合并糖耐量異常和代謝綜合征，β受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)用需謹(jǐn)慎。二、三度房室傳導(dǎo)阻滯、哮喘患者禁用 β受體阻滯劑。

　　4.2.3.4 抗凝治療 在房顫患者中，合并高血壓者卒中/血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 2 倍?？鼓委熓歉哐獕喊榉款澔颊叩幕A(chǔ)性治療。應(yīng)在綜合評(píng)估卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)及臨床凈獲益的基礎(chǔ)上考慮給予口服抗凝藥物治療。華法林（Ⅰ，A）與新型口服抗凝藥物（達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班等）（Ⅰ，B）均可作為房顫患者血栓栓塞預(yù)防的首選藥物。

　　4.2.3.5 抗凝治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 對(duì)于非瓣膜性房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，推薦使用 CHA2DS2-VASc評(píng)分（表 12）：積分≥ 2 分需接受抗凝治療，積分為 0 分不需接受抗凝治療，積分 1 分為卒中中危人群，可酌情給予抗凝治療。

　　另外，2014 AHA/ACC/HRS 房顫患者管理指南也首次建議房顫患者接受抗凝治療前應(yīng)用 HAS-BLED 評(píng)分評(píng)估抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)：積分越高出血風(fēng)險(xiǎn)越高（表 13）。HAS-BLED 評(píng)分≥ 3 分者屬于抗凝出血高?；颊?，接受抗凝治療應(yīng)謹(jǐn)慎，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良事件。

　　4.3 高血壓伴腎病

　　4.3.1 概述

　　高血壓和 CKD 互為因果，通過(guò)多種途徑相互影響。高血壓既是 CKD 的病因，又是 CKD 進(jìn)展的關(guān)鍵因素；CKD 并發(fā)高血壓發(fā)生率高，控制率低，存在極大的心血管病及死亡風(fēng)險(xiǎn)。合理降壓治療可延緩 CKD 進(jìn)展，防止器官損害，降低 CKD 患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　4.3.2 降壓藥物選擇

　　4.3.2.1 藥物選擇原則 CKD 患者降壓藥物的選擇除了普遍適用的降壓療效、安全性和依從性外，還需綜合考慮患者是否合并糖尿病和蛋白尿，心腎保護(hù)作用，以及對(duì)特殊人群如血液透析、腎移植、兒童、老年 CKD 患者的藥物選擇注意事項(xiàng)。可選擇的藥物主要有 ACEI、ARB、CCB、噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑等。ACEI 或 ARB 為 CKD 1～2期患者的首選藥物。

　　高血壓伴腎病的常用降壓藥物見(jiàn)表 14。

　　4.3.2.2 指南推薦 許多臨床試驗(yàn)將血肌酐 ＞1.5~2.0 mg/dl 作為常規(guī)的排除標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于高血壓合并 CKD 的血壓控制靶目標(biāo)和特殊藥物選擇亟需大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

　?。?）中國(guó)高血壓防治指南（2010）：高血壓患者如出現(xiàn)腎功能受損的早期表現(xiàn)，如微量白蛋白尿或血肌酐水平輕度升高，應(yīng)積極控制血壓，在患者能夠耐受情況下，可將血壓降至＜ 130/80 mmHg（年輕人伴大量蛋白尿者），必要時(shí)可聯(lián)用 2~3 種降壓藥物，其中應(yīng)包括 1 種 RAAS 抑制劑。

　　對(duì)于高血壓伴 CKD，尤其是伴腎功能不全的患者，飲食及血壓控制最為重要。若腎功能明顯受損，如血肌酐 ＞ 265.2 μmol/L 或 GFR ＜ 30 ml/（min·1.73m2） 或有大量蛋白尿，此時(shí)宜首先用二氫吡啶類 CCB，噻嗪類利尿劑可改用袢利尿劑（如呋塞米）。

　　對(duì)于終末期腎病未透析者一般不使用 ACEI 或 ARB 及噻嗪類利尿劑，可用 CCB、袢利尿劑等降壓治療，必要時(shí)增加α/β受體阻滯劑。對(duì)維持血液透析患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鉀和血肌酐水平，降壓目標(biāo)＜ 140/90 mmHg。

　?。?）JNC 8 ：在 SBP ≥ 140 mmHg 或 DBP ≥ 90 mmHg 時(shí)起始藥物治療，初始（或增加）降壓治療應(yīng)包括 ACEI 或 ARB，以改善預(yù)后。血壓目標(biāo)值為＜ 140/90 mmHg。

　　高血壓伴腎病藥物推薦見(jiàn)表 15。

　　4.3.3 注意事項(xiàng)

　　4.3.3.1 服用藥物時(shí)間 CKD 患者高血壓表現(xiàn)為夜間血壓升高，42% 為非杓型血壓，22% 為反杓 型血壓。在不增加藥物數(shù)量和劑量的情況下將一種 或多種降壓藥物于睡前服用，對(duì)非杓型血壓者是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單、有效的控制 CKD 高血壓、減少不良事件風(fēng)險(xiǎn)、保存 eGFR 的方法。

　　4.3.3.2 大量蛋白尿及腎功能不全者宜在選擇攝入高生物價(jià)蛋白，并限制在 0.3~0.6 g/（kg·d）的 基礎(chǔ)上，首選 ACEI 或 ARB 作為降壓藥物。ACEI 和 ARB 在降低蛋白尿和延緩腎臟病進(jìn)展方面作用相當(dāng)，根據(jù)不同種族、不同性別、不同年齡、不同藥物種類等個(gè)體化選擇最佳降尿蛋白劑量，ACEI 和 ARB 聯(lián)用并不優(yōu)于單藥加倍劑量。

　　ESBARI、REIN、COOPERATE 研究結(jié)果顯示，與僅使用 ACEI 或 ARB 的患者相比，兩藥聯(lián)用者腎衰竭和高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增加 1 倍以上；比風(fēng)險(xiǎn)增加更令人吃驚的是，聯(lián)用 ARB 和 ACEI 的患者中，86% 仍發(fā)生蛋白尿或癥狀性左室收縮功能不全；此外，低血壓發(fā)生率也升高。

　　4.3.3.3 糖尿病伴糖尿病腎病患者（白蛋白尿＞ 30 mg/ 24 h）， 尤其對(duì)使用 ACEI、ARB 和利尿劑者，應(yīng)監(jiān)測(cè)血肌酐及血鉀水平，觀察是否發(fā)生血肌酐和血鉀水平變化。

　　4.3.3.4 老年高血壓、腎功能不全或合并心力衰竭、脫水、伴糖尿病的 CKD 患者應(yīng)注意緩慢降壓，在1~2 周內(nèi)使血壓平穩(wěn)緩慢地下降，降壓過(guò)程中同時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀水平變化。

　　4.3.3.5 妊娠女性禁用 ACEI、ARB。

　　4.3.3.6 聯(lián)合用藥的注意事項(xiàng)

　?、傧拗柒c鹽攝入量（每日＜ 6 g）或加用利尿劑可以增強(qiáng) ACEI 和 ARB 降壓及降尿蛋白作用；

　?、?ACEI 或 ARB 還可聯(lián)用 β受體阻滯劑和 CCB。在延緩 CKD 進(jìn)展方面，ACEI（貝那普利）聯(lián)用 CCB（氨氯地平）優(yōu)于利尿劑（氫氯噻嗪）；

　?、?ACEI 或 ARB 與非甾體抗炎藥、環(huán)氧合酶 2 抑制劑或保鉀利尿劑聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)防高鉀血癥；

　?、苋┕掏荏w拮抗劑為保鉀利尿劑，宜與排鉀利尿劑聯(lián)用，當(dāng)與 AECI、ARB 和其他保鉀利尿劑聯(lián)用時(shí)需高度謹(jǐn)慎；螺內(nèi)酯和依普利酮與細(xì)胞色素 P450 具有交互作用，與此類藥物聯(lián)用時(shí)也應(yīng)慎重；

　　⑤ CCB，尤其是二氫吡啶類 CCB 易致液體潴留，宜避免聯(lián)用其他血管擴(kuò)張劑。二氫吡啶類 CCB 還可影響代謝，并可與環(huán)孢霉素及他克莫司相互作用。非二氫吡啶類 CCB 與 β受體阻滯劑聯(lián)用易致嚴(yán)重的緩慢性心律失常，在進(jìn)展性 CKD 中尤為明顯，不宜聯(lián)用。

　　4.3.3.7 用藥劑量 需綜合考慮藥代動(dòng)力學(xué)、并發(fā)癥及合并用藥情況等，若藥物經(jīng)腎臟排出，尚需根據(jù) GFR 調(diào)整用藥劑量。

　　4.3.3.8 降壓藥物使用流程 在無(wú)禁忌證的情況下，ACEI 或 ARB 能夠延緩 CKD 進(jìn)展，是高血壓合并 CKD 患者的首選降壓藥物。2 型糖尿病伴高血壓患者出現(xiàn)大量蛋白尿時(shí)常選擇 ARB，可以減慢腎病進(jìn)展。建議使用《高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預(yù)中國(guó)專家共識(shí)》推薦的篩查與治療流程和 JNC 8 推薦的血壓管理流程。

　　4.4 高血壓與卒中

　　4.4.1 概述

　　血壓與卒中發(fā)病危險(xiǎn)呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系，腦血管病的發(fā)病、復(fù)發(fā)和預(yù)后均與高血壓密切相關(guān)。然而過(guò)度降壓又可導(dǎo)致低灌注性腦損害，促進(jìn)卒中惡化，是卒中后認(rèn)知功能障礙的重要基礎(chǔ)。

　　《中國(guó)高血壓防治指南（2010）》指出，卒中后高血壓患者的血壓目標(biāo)值一般為＜ 140/90 mmHg，如患者不能耐受，則應(yīng)降至可耐受的最低水平?！吨袊?guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南（2010）》指出，在參考高齡、基礎(chǔ)血壓、平時(shí)用藥、可耐受性的情況下，缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作降壓目標(biāo)一般應(yīng)≤ 140/90 mmHg，理想降壓目標(biāo)應(yīng)≤ 130/80 mmHg。

　　4.4.2 降壓藥物選擇

　　降壓治療對(duì)卒中一級(jí)預(yù)防證據(jù)充分、效果明確，舒張壓每減少 5 mmHg 或收縮壓每減少 10 mmHg，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低 30%~40%。獲益主要來(lái)源于血壓降低本身，并沒(méi)有某類藥物有超越其他藥物的特殊的保護(hù)作用。不同降壓藥物對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防研究結(jié)果不完全一致。目前認(rèn)為，5 種一線降壓藥物——利尿劑、CCB、ACEI、ARB 及 β受體阻滯劑均可作為卒中一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的降壓治療藥物（表 16），單藥治療或聯(lián)合用藥。不同種類降壓藥物在卒中二級(jí)預(yù)防的證據(jù)簡(jiǎn)述如下。

　　4.4.2.1 利尿劑 卒中后降壓治療研究（PATS）利尿劑組卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 29%，總死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 9%，確立了利尿劑在卒中二級(jí)預(yù)防中的地位。

　　4.4.2.2 β受體阻滯劑 一級(jí)預(yù)防的薈萃分析提示 β受體阻滯劑降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用不及其他幾類降壓藥物。阿替洛爾的兩項(xiàng)卒中二級(jí)預(yù)防隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示卒中風(fēng)險(xiǎn)降低亦無(wú)顯著性。因此，部分指南不提倡 β受體阻滯劑用于卒中合并高血壓患者。

　　4.4.2.3 CCB 大規(guī)模臨床研究已顯示，采用 CCB 降壓治療，無(wú)論與安慰劑對(duì)照（STONE、Sys-China、 Sys-Eur）還是與活性藥物對(duì)照（STOP-2、INSI-GHT、NORDIL、ALLHAT、VALUE 等），均顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。

　　然而，迄今為止尚無(wú) CCB 在卒中二級(jí)預(yù)防的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照前瞻性臨床試驗(yàn)。非洛地平減少心血管并發(fā)癥研究（FEVER）中有 2368 例腦血管病史患者，非洛地平組患者較安慰劑組血壓下降了 4.0/1.8 mmHg，首次卒中發(fā)生降低 26%，但兩組卒中再發(fā)差異無(wú)顯著性。

　　4.4.2.4 ACEI 培哚普利防止復(fù)發(fā)性卒中研究（PROGRESS）中，ACEI 聯(lián)合利尿劑組患者卒中風(fēng)險(xiǎn)降低 43%，這一試驗(yàn)奠定了ACEI 在卒中二級(jí)預(yù)防中的地位，使多部指南推薦 ACEI 作為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的首選用藥。但此研究中 ACEI 單藥治療組患者卒中風(fēng)險(xiǎn)降低與安慰劑組比較差異無(wú)顯著性。HOPE 研究中有卒中病史的患者，ACEI 組卒中風(fēng)險(xiǎn)降低亦無(wú)顯著差異。因此，卒中二級(jí)預(yù)防是否首選 ACEI 有待商榷。

　　4.4.2.5 ARB 依普沙坦和尼群地平對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防影響（MOSES）研究入選 2 年內(nèi)發(fā)生腦血管事件的患者，依普沙坦組再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。卒中二級(jí)預(yù)防有效性（PROFESS）研究入選發(fā)病 120 天內(nèi)缺血性卒中患者，替米沙坦組卒中風(fēng)險(xiǎn)未顯著降低。目前尚不能確定 ARB 在卒中二級(jí)預(yù)防中的地位。

　　4.4.2.6 聯(lián)合治療方案 聯(lián)合治療降壓達(dá)標(biāo)是降低包括卒中在內(nèi)的心腦血管事件的根本。不同聯(lián)合治療方案對(duì)卒中的一級(jí)預(yù)防也有一些臨床研究。

　　ASCOT 研究比較 CCB 聯(lián)合 ACEI 與利尿劑聯(lián)合 β受體阻滯劑對(duì)高危患者的作用，前者卒中風(fēng)險(xiǎn)降低 23%。中國(guó)卒中一級(jí)預(yù)防研究（CSPPT）納入亞甲基四氫葉酸還原酶 C677T 基因型已知的約 20 000 例原發(fā)性高血壓患者，結(jié)果顯示，與依那普利片單藥治療相比，依那普利葉酸片聯(lián)合治療組降低卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 21%。

　　老年人高血壓試驗(yàn)（HYVET）研究入選 80 歲及以上老年高血壓患者，隨機(jī)給予培哚普利聯(lián)合吲達(dá)帕胺治療，與安慰劑相比，治療組卒中風(fēng)險(xiǎn)降低 30%，其中致死性卒中減少 39%。

　　從指南推薦等級(jí)上看，降壓治療在卒中一級(jí)預(yù)防為ⅠA 級(jí)推薦，5 種降壓藥物均可應(yīng)用。卒中二級(jí)預(yù)防優(yōu)先推薦利尿劑、ACEI，尤其是二者聯(lián)用，β受體阻滯劑的證據(jù)強(qiáng)度較弱。需要注意，預(yù)防卒中，降壓是硬道理，合理使用降壓藥物，有效降低血壓，就能夠發(fā)揮預(yù)防卒中發(fā)生和再發(fā)的作用。

　　4.4.3 藥物使用注意事項(xiàng)

　　4.4.3.1 卒中患者降壓治療過(guò)程中應(yīng)避免出現(xiàn)心、腦、腎重要器官供血不足。老年、嚴(yán)重體位性低血壓患者更應(yīng)謹(jǐn)慎降壓。降壓藥物由小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者耐受性調(diào)整降壓藥物及劑量。

　　4.4.3.2 一側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥ 70% 時(shí)，收縮壓應(yīng)控制在 130~150 mmHg；雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥ 70% 時(shí)，收縮壓應(yīng)控制在 150~170 mmHg。建議對(duì)卒中患者在有條件的情況下進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲及顱內(nèi)多普勒超聲檢查。頸動(dòng)脈狹窄＜ 70% 的高血壓患者降壓治療同一般人群。

　　4.4.3.3 阻遏清晨覺(jué)醒后的血壓驟升，在降低卒中復(fù)發(fā)方面非常重要。對(duì)卒中后高血壓患者盡可能進(jìn) 行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和家庭血壓監(jiān)測(cè)以了解全天血壓情況，選用長(zhǎng)效降壓藥物，必要時(shí)睡前服用降壓藥物，以降低晨峰血壓。

　　4.4.3.4 口含硝苯地平，由于藥物吸收迅速，降壓幅度和速度難以掌控，對(duì)合并顱內(nèi)外血管狹窄的患者有誘發(fā)卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此卒中后患者血壓波動(dòng)時(shí)禁忌含服短效硝苯地平作為急性降壓藥物。

　　4.4.3.5 綜合干預(yù)有關(guān)危險(xiǎn)因素及處理并存的臨床疾病，如抗血小板治療、調(diào)脂治療、降糖治療、心律失常處理等。

　　4.5 高血壓伴心力衰竭

　　4.5.1 概述

　　心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，其在各年齡段的病殘率和病死率均高于其他心血管病，而高血壓是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的最重要原因之一。降壓治療可大幅度降低高血壓患者心力衰竭的發(fā)生率，也可減少伴心力衰竭患者的心血管事件，降低病死率和改善預(yù)后。

　　4.5.2 降壓藥物選擇

　　全身神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活與高血壓密不可分，也是導(dǎo)致和促進(jìn)心臟病理性重構(gòu)進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭的關(guān)鍵機(jī)制，其中 RAAS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活發(fā)揮重要作用。因此，在高血壓的臨床治療中，降壓達(dá)標(biāo)同時(shí)有效抑制 RAAS 和交感神經(jīng)活性，是預(yù)防和治療高血壓合并心力衰竭的基礎(chǔ)。

　　4.5.2.1 藥物選擇原則 優(yōu)先選擇 ACEI 或 ARB、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑。推薦采取聯(lián)合治療，ACEI 或 ARB 與 β受體阻滯劑聯(lián)用，或 ACEI 或 ARB 與 β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用。

　　4.5.2.2 指南推薦 在高血壓合并心力衰竭患者中，尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究“頭對(duì)頭”比較不同降壓藥物或不同血壓控制水平對(duì)心血管轉(zhuǎn)歸的影響?，F(xiàn)有指南建議均基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)，高血壓或心力衰竭臨床試驗(yàn)的亞組分析及專家建議。

　?。?）《中國(guó)高血壓防治指南（2010）》：對(duì)既往曾患心力衰竭，或目前仍有心力衰竭癥狀與體征，或左心功能障礙但尚未出現(xiàn)心力衰竭癥狀和體征，或合并左心室肥厚的高血壓患者，應(yīng)積極控制高血壓：血壓控制目標(biāo)均為＜ 130/80 mmHg。聯(lián)合使用 ACEI 或 ARB、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑。臨床上，應(yīng)由常規(guī)降壓治療劑量的 1/8~1/4 起始，緩慢遞增劑量，直至達(dá)到抗心力衰竭的目標(biāo)劑量或患者最大耐受劑量，此種最終應(yīng)用的劑量往往會(huì)明顯高于高血壓治療中的劑量。

　?。?）《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南 2014》：對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，需聯(lián)合使用 ACEI 或 ARB、β受體阻滯劑和（或）利尿劑。如仍有心力衰竭癥狀則需加用醛固酮受體拮抗劑。在上述聯(lián)合藥物治療下，血壓不能控制，需應(yīng)用 CCB，可選用氨氯地平或非洛地平。對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者，需積極控制高血壓，將血壓水平降 至＜ 130/80 mmHg，5 類降壓藥物均可使用，優(yōu)先選用 β受體阻滯劑、ACEI 或 ARB。水鈉潴留時(shí)可選用利尿劑。

　?。?）2013 ASH/ISH 社區(qū)高血壓管理臨床實(shí)踐指南 ：所有高血壓患者均需將血壓降至＜ 140/90 mmHg。對(duì)高血壓合并伴心力衰竭癥狀的患者，無(wú)論血壓水平如何，均給予 ARB 或 ACEI＋β受體阻滯劑＋醛固酮受體拮抗劑聯(lián)合治療。必要時(shí)可加用二氫吡啶類 CCB（氨氯地平或非洛地平）。

　?。?）2013 ESH/ESC 動(dòng)脈高血壓管理指南：血壓控制目標(biāo)水平為收縮壓＜ 140 mmHg。對(duì)合并心力衰竭或嚴(yán)重射血分?jǐn)?shù)降低的高血壓患者，推薦使用利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI、ARB 和（或）醛固酮受體拮抗劑以降低死亡率和住院率。尚無(wú)證據(jù)表明降壓藥物治療或者某種降壓藥物對(duì)心力衰竭癥狀明顯而射血分?jǐn)?shù)保留以及無(wú)心力衰竭癥狀而收縮功能降低的高血壓患者有益。

　?。?）2014 JSH 高血壓管理指南：對(duì)合并心力衰竭的高血壓患者，降壓藥物治療不僅為了降低血壓，還能夠改善生活質(zhì)量和（或）預(yù)后。對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者需常規(guī)聯(lián)合使用 RAAS 抑制劑、β受體阻滯劑和利尿劑。

　　RAAS 抑制劑和 β受體阻滯劑需由低劑量起始，逐步遞增劑量，以免發(fā)生心力衰竭惡化、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和腎功能障礙。加用醛固酮受體拮抗劑可進(jìn)一步改善嚴(yán)重射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的預(yù)后。當(dāng)聯(lián)合使用 RAAS 抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑或醛固酮受體拮抗劑后，血壓控制不佳時(shí)，可加用長(zhǎng)效二氫吡啶類 CCB。持續(xù)且足量的降壓藥物治療對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者至關(guān)重要。

　　高血壓伴心力衰竭藥物推薦及證據(jù)等級(jí)見(jiàn)表 17。

　　4.5.3 注意事項(xiàng)

　　4.5.3.1 小劑量起始逐步遞增 由于需要 ACEI 或 ARB、β 受體阻滯劑和（或）利尿劑聯(lián)合使用，初始治療時(shí)可能發(fā)生低血壓或心力衰竭惡化。因而，必須由小劑量（ACEI 或 ARB 由 1/4 常規(guī)劑量、β受體阻滯劑由 1/8 常規(guī)劑量）起始，每 1~2 周遞增 1 次劑量。調(diào)整至合適劑量后，應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期服用，避免突然停藥。

　　4.5.3.2 β受體阻滯劑的使用 需達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。起始劑量宜小，遞增速度宜慢。靜息心率是評(píng)估 β受體有效阻滯的指標(biāo)之一，通常將靜息心率控制為 55~60 次/分的劑量作為目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。

　　β受體阻滯劑使用的起始劑量過(guò)大和劑量遞增過(guò)快常導(dǎo)致心力衰竭惡化。如服用 β受體阻滯劑過(guò)程中出現(xiàn)心力衰竭惡化，可加大利尿劑用量以消除水鈉潴留；亦可暫停遞增劑量或延長(zhǎng) 遞增劑量的時(shí)間間隔，或退回前一劑量。盡量不停藥，維持 β受體阻滯劑治療。如心率＜ 55 次/分且伴有顯著眩暈乏力，或出現(xiàn)二度以上房室傳導(dǎo)阻滯，則 應(yīng)減量或考慮停藥。

　　4.5.3.3 RAAS 抑制劑、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（黃金三角） ACEI 或 ARB、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑聯(lián)合治療能夠進(jìn)一步降低心力衰竭患者的死亡率，降低心力衰竭住院率，已成為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的基本治療方案。但不可同時(shí)使用ACEI＋ARB＋醛固酮受體拮抗劑。

　　4.5.3.4 避免腎功能惡化 尤其對(duì)于使用 ACEI、ARB 和利尿劑者，應(yīng)監(jiān)測(cè)血肌酐及血鉀水平，觀察是否發(fā)生血肌酐和血鉀水平變化。不建議 ACEI 與 ARB 聯(lián)合用于降壓治療。血肌酐＞ 221 μmol/L 或 eGFR ＜ 30 ml/（min·1.73m2）不宜使用醛固酮受體拮抗劑。

　　4.5.3.5 監(jiān)測(cè)血鉀 應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血鉀水平變化?；颊哌M(jìn)食不佳以及使用大劑量袢利尿劑時(shí)，應(yīng)注意避免低鉀血癥發(fā)生；聯(lián)合使用 RAAS 抑制劑和醛固酮受體拮抗劑時(shí)，應(yīng)注意防治高鉀血癥，尤其是對(duì)腎功能受損患者。血鉀水平＞ 5.5 mmol/L時(shí)，不宜使用醛固酮受體拮抗劑；使用醛固酮受體拮抗劑過(guò)程中，血鉀水平＞ 5.5 mmol/L則停藥。