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癌癥：比我們想象的更聰明 過去10年，癌癥研究一直都在一個(gè)普遍的視角指導(dǎo)下展開：?jiǎn)蝹€(gè)癌細(xì)胞是如何打敗鄰近的正常細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)展為惡性腫瘤的。通過一系列的隨機(jī)基因突變，促使細(xì)胞分裂的基因被推到“超速檔”，而正常發(fā)送生長(zhǎng)抑制信號(hào)的基因被迫下線。由于細(xì)胞分裂速度加快及抑制基因失靈，癌細(xì)胞不受約束地迅速繁殖。基因突變不斷累積，導(dǎo)致癌細(xì)胞能逃脫人體免疫系統(tǒng)的防護(hù)，入侵周圍的組織并四處擴(kuò)散。 11年前道格拉斯·哈納汗(DouglasHanahan)與羅伯特·A·溫伯格(RobertA.)在論文《癌癥的特征》(TheHallmarksofCancer)中闡述了這些基本的原理。這篇論文在癌癥研究史上具有里程碑意義。2011年，他們?cè)谝黄罄m(xù)文章中重新回顧了該論文，其中闡述的原理仍然被尊為權(quán)威范本，其地位相當(dāng)于宇宙學(xué)界的大爆炸理論。不過，最近的發(fā)現(xiàn)提出了一些新的細(xì)節(jié)，這使得癌癥研究變得更加復(fù)雜。癌癥似乎比人們之前想象的更恣意妄為和精于計(jì)算。 例如，長(zhǎng)期以來大部分DNA被認(rèn)為是無用之物——在癌癥或其他疾病中正如龍?zhí)籽輪T一樣無關(guān)痛癢。只有2%左右的人類基因攜帶著制造酶和其他蛋白質(zhì)的代碼，而蛋白質(zhì)則相當(dāng)于機(jī)器上的齒輪和腳手架，癌癥用其來組建自己的儀器裝備。此前的“無用”DNA如今有了一個(gè)尊稱——“非編碼”DNA，研究人員正尋找線索，用以證明潛伏在暗處的“假基因”在癌癥的形成與發(fā)展中發(fā)揮作用。 哈佛醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)兼病理學(xué)教授皮爾保羅·潘多爾菲博士(Dr.PierPaoloPandolfi)說：“一直以來我們將精力過分投注在這2%的基因上。”2011年春天，在美國(guó)佛羅里達(dá)州奧蘭多市舉行的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(theAmericanAssociationforCancerResearch)的年會(huì)上，潘多爾菲教授描述了一個(gè)新的“生物維度”，在該維度中，染色體組的兩部分信號(hào)都參與到正常細(xì)胞行為與惡性腫瘤的微妙平衡中。 隨著癌癥研究人員不斷深入研究染色體組，他們也認(rèn)識(shí)到這樣一個(gè)事實(shí)：我們體內(nèi)90%的編碼蛋白細(xì)胞是微生物。我們與其在一種共生關(guān)系中進(jìn)化，這就引發(fā)了誰是主導(dǎo)者的問題。 杰里米·K·尼科爾森(JeremyK.Nicholson)是倫敦大學(xué)帝國(guó)理工學(xué)院(ImperialCollegeLondon)的生物化學(xué)系主席及外科手術(shù)與癌癥研究系的系主任。他說：“它們(微生物)在數(shù)量上遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了我們?nèi)祟悅€(gè)體的數(shù)目。總的來說人體內(nèi)99%的功能基因都是微生物的。” 在奧蘭多的會(huì)議上，尼克爾森和其他的研究人員描述了基因如何在微生物中與人體細(xì)胞內(nèi)的基因進(jìn)行信息交流，而基因也可能與結(jié)腸、胃、食道和其他器官內(nèi)的癌癥有關(guān)聯(lián)。 從細(xì)胞生物學(xué)來看，這些轉(zhuǎn)變讓人眼花繚亂，其程度類似于在宇宙中發(fā)現(xiàn)暗物質(zhì)和暗能量(二者占據(jù)了大部分宇宙)：背景突然變成了前景，曾被認(rèn)為確定的事宜又變得撲朔迷離了。在宇宙學(xué)中，大爆炸理論從眾多宇宙起源說中脫穎而出，其說服力更強(qiáng)但形式更具有曲折性，癌癥學(xué)或許也會(huì)以同樣的方式產(chǎn)生。 特異性玩家 根據(jù)分子生物學(xué)的中心理論，染色體組DNA上編碼的信息要通過信使RNA復(fù)制，然后傳遞到名為核糖體的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中，核糖體在此發(fā)布命令組裝蛋白質(zhì)。潛伏在幕后，“小不點(diǎn)”microRNA之前被認(rèn)為僅能產(chǎn)生分子噪音。但它們?cè)诎┌Y學(xué)說理論中卻得到越來越多的關(guān)注。通過依附于基因信使RNA，microRNA可以阻止指令到達(dá)目的地(從根本上抑制基因表達(dá))，并用其他方式調(diào)節(jié)信號(hào)。在奧蘭多會(huì)議上，多項(xiàng)報(bào)告陳述展示了microRNA是如何參與到區(qū)別健康細(xì)胞和癌細(xì)胞的微調(diào)中。 哈佛醫(yī)學(xué)院的潘多爾菲博士將此過程的復(fù)雜性再次提升到新水平，他發(fā)表了涉及microRNA與假基因的詳細(xì)理論。每個(gè)假基因都有一個(gè)常規(guī)的蛋白編碼基因。(兩者都被認(rèn)為源自于普通的先祖基因，在進(jìn)化過程中，若假基因功能異常，它便會(huì)被拋到一邊。)當(dāng)正?；蛲ㄟ^發(fā)送信使RNA來傳遞他們的指令時(shí)，被破壞的假基因不是啞聲就是胡言亂語。 學(xué)界普遍認(rèn)為，進(jìn)化不會(huì)留存無用之物。潘多爾菲博士假設(shè)基因和假基因發(fā)出的RNA信號(hào)通過一種涉及microRNA的語言進(jìn)行交流。(這些信號(hào)名為ceRNAs，讀作“sernas”，意思是“內(nèi)生性競(jìng)爭(zhēng)RNA”。) 潘多爾菲博士的實(shí)驗(yàn)室位于波士頓的迪肯尼斯醫(yī)療中心(BethIsraelDeaconessMedicalCenter)，現(xiàn)正在研究癌癥中普遍存在的PTEN和KRAS基因是如何利用神秘的幕后通道與它們相應(yīng)的假基因進(jìn)行協(xié)商。本月《細(xì)胞》期刊上的一篇論文更加詳細(xì)地闡述了這一假說。 出席奧蘭多會(huì)議的科學(xué)家群情振奮，他們不知疲倦的輾轉(zhuǎn)于各個(gè)會(huì)場(chǎng)，尋找有關(guān)基因中其他特異性玩家的新發(fā)現(xiàn)：lincRNA(大型插入性非編碼RNA)，siRNA(小規(guī)模干擾)，snoRNA(小細(xì)胞核)，以及piRNA(與Piwi蛋白相作用)。 【lincRNA的作用：為了描述lincRNA在胚胎發(fā)育中的作用，Guttman打了個(gè)比方。維持全能性的蛋白和促進(jìn)分化的蛋白就像戰(zhàn)士。它們各司其職，但需要一些東西來協(xié)調(diào)他們的行動(dòng)。lincRNA則被認(rèn)為是隊(duì)長(zhǎng)，帶領(lǐng)不同蛋白，協(xié)同作戰(zhàn)?！?BR> 哈納汗博士和溫伯格博士在最初的《癌癥的特征》論文——即《細(xì)胞》期刊史上引用次數(shù)最多的文章中收集了一系列新興的研究，并將其綜合成6大特征。他們提出上述的6大特征在多數(shù)或者所有人類癌癥中都有所體現(xiàn)。他們進(jìn)而推斷在20年后，人類能夠繪制出癌癥結(jié)構(gòu)圖，并恰如了解電腦芯片內(nèi)的晶體管一樣，徹底理解癌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤學(xué)變成跟化學(xué)和物理一樣的精確控制科學(xué)。 他們?cè)诤罄m(xù)論文《癌癥的特征：下一個(gè)時(shí)代》(HallmarksofCancer:TheNextGeneration)中列舉了兩個(gè)”新興特征”，未來的癌癥研究或許能證明這兩個(gè)特征對(duì)惡性腫瘤至關(guān)重要——一個(gè)是異常細(xì)胞重新編程自身新陳代謝為瘋狂生長(zhǎng)提供能量的能力，另一個(gè)是逃避免疫系統(tǒng)破壞的能力。 不知情的盟友 即使能夠勾勒出癌癥細(xì)胞原理圖內(nèi)的所有框線，依然會(huì)有復(fù)雜的難題遺留。研究人員越來越關(guān)注到一個(gè)事實(shí)：腫瘤中不僅含有癌細(xì)胞，其中亦包括了被征召進(jìn)來的健康細(xì)胞。 纖維母細(xì)胞分泌出腫瘤用于搭建支撐性腳手架和擴(kuò)展到周圍組織的蛋白質(zhì)，以此達(dá)到與腫瘤協(xié)作的目的。免疫系統(tǒng)細(xì)胞能釋放出促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和刺激新血管(即新一代心血管)生成的生長(zhǎng)因子，剛開始，免疫細(xì)胞的行為看上去似乎是在愈合傷口。血管內(nèi)皮細(xì)胞幫助形成循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)壁，其也參與到腫瘤自身血液供給的建設(shè)中。 上述的所有過程都十分錯(cuò)綜復(fù)雜，很難辨別出哪個(gè)過程結(jié)束了，哪個(gè)開始了。由于機(jī)體內(nèi)的許多器官都參與了腫瘤的發(fā)育，我們可以將惡性腫瘤比喻成在人體內(nèi)逐漸發(fā)芽的脫體器官。 由于腫瘤內(nèi)的細(xì)胞串通一氣，它們也可能與腫瘤之外的細(xì)胞交流信息——例如嘴巴、皮膚、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖道、胃和消化系統(tǒng)中的微生物。每個(gè)微生物都有自己的基因，其通過交換分子信號(hào)，與機(jī)體內(nèi)的器官互動(dòng)。 “這些微生物的信號(hào)極度復(fù)雜，”尼克爾森在英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的一次采訪中說道，“他們互相發(fā)送新陳代謝信號(hào)，并持續(xù)釋放刺激我們生物進(jìn)程的化學(xué)物質(zhì)?！?BR> “這實(shí)在是太令人震驚了。它們就在這兒不停運(yùn)作著，但我們卻絲毫沒有察覺、了解?！?BR> 生活在不同地理區(qū)域的人攜帶著不同的微生物生態(tài)系統(tǒng)。去年科學(xué)家提供了案例證據(jù)：日本人體內(nèi)的微生物系統(tǒng)獲得了一種從海洋細(xì)菌中提取海藻消化酵素的基因。在北美人的腸道內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)這種基因，其或許能幫助日本人消化壽司包飯。除了飲食、生活方式和其他環(huán)境因素外，不同地區(qū)的人與不同的微生物生態(tài)系統(tǒng)共化也許能解釋為何不同區(qū)域的人會(huì)罹患不同類型的癌癥。 微生物的組成不僅因地理區(qū)域不同而變化，而且也會(huì)隨著時(shí)間而改變。隨著衛(wèi)生條件的改善、飲食變化和抗生素使用頻率的增加，在發(fā)展中國(guó)家，人們腸道內(nèi)的幽門螺旋桿菌的數(shù)量在逐漸下降，同時(shí)胃癌的發(fā)病率也下降。然而與此同時(shí)，食道癌的發(fā)病率卻不斷上升，這引發(fā)了人們的猜測(cè)：幽門螺旋桿菌也許能夠提供一些保護(hù)作用。 在奧蘭多會(huì)議上，紐約大學(xué)的裴智恒博士(音譯Dr.ZhihengPei)表示情況可能會(huì)更復(fù)雜。在人類食道中已識(shí)別出兩種不同的微生物系統(tǒng)。裴教授實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)食道發(fā)炎或者患有巴雷特食道病(一種癌前癥狀)的人攜帶II型微生物的可能性更高。裴博士在一封郵件中寫道：“目前，我們還不清楚到底是II型微生物引起了食道的疾病，還是胃食道反流將微生物組從I型轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型。不管是哪種原因，食道長(zhǎng)期暴露在異常微生物下可能是造成食道損傷，甚至最終引發(fā)癌癥的一個(gè)重要原因。” 看不見的敵人 在奧多蘭關(guān)于癌癥未來研究的會(huì)議中，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所所長(zhǎng)哈羅德·瓦繆斯博士(Dr.HaroldVarmus)，主動(dòng)描述了“挑釁問題”的新概念，致力于找出的導(dǎo)致癌癥治療方法不完美的疑問和矛盾。 他接著說道：“當(dāng)我們正急著解決顯而易見的問題時(shí)，我們常常忽略了許多不能解釋的現(xiàn)象。舉例來說，為什么皰疹病毒在不同人群中會(huì)引起不同的癌癥?為什么患有帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、老年癡呆癥和脆性X綜合征等神經(jīng)疾病患者的患癌率較低?為什么一些人體組織比其他組織更容易發(fā)育成腫瘤?為什么一些基因變異能在某種特定的細(xì)胞中引發(fā)癌癥效應(yīng)但在其他細(xì)胞中卻無效? 仍有如此多的現(xiàn)象需要生物學(xué)解釋，《癌癥的特征：下一個(gè)時(shí)代》毋庸置疑將有第2個(gè)續(xù)集，里面肯定會(huì)有意想不到的“情節(jié)大逆轉(zhuǎn)”，其出人意料程度絕不亞于《星際迷航》(StarTrek)。我們體內(nèi)的敵人遠(yuǎn)比想象中的入侵者強(qiáng)大得多。能夠戰(zhàn)勝它便可以引導(dǎo)科學(xué)進(jìn)入活細(xì)胞宇宙的深處(能夠戰(zhàn)勝它便能引導(dǎo)科學(xué)深入探索人體細(xì)胞的奧秘)。 |
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