作者：陳小紅,許飏,黎昌強綜述,陳德宇審?！　∽髡邌挝唬核拇?，瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院皮膚科

　　【關鍵詞】 過敏性紫癜;細胞因子;粘附分子;細胞成分

　　過敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura，HSP)是兒童期較為常見的小血管性血管炎，患病率為(10~20)/10萬，確切的發(fā)病機制仍未闡明[1]，近年來其發(fā)病率有上升的趨勢[2]。一般認為是由含IgA的免疫復合物介導的一種循環(huán)免疫復合物病，各種刺激因子(感染原、過敏原)作用于具有遺傳背景的個體，激發(fā)B細胞多克隆擴增，導致IgA生成異常而介導了系統(tǒng)性微小血管炎[3]。

　　HSP繼發(fā)腎臟損害者稱為紫癜性腎炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN)。而腎臟受累的程度是決定患者臨床癥狀和預后的最主要因素[4]。認為其可能的機制是:免疫復合物沉積激活腎臟固有細胞,細胞活化后產(chǎn)生大量細胞因子，參與組織損傷;大量細胞因子對炎性反應細胞也有趨化作用，相互作用造成腎組織的損傷[5]。因此近年來有許多學者在紫癜性腎炎的免疫學發(fā)生機制方面做了大量的研究，希望能夠在更深層次找到其發(fā)病原因。本文主要對HSP免疫反應中起重要作用的細胞因子、粘附分子、調節(jié)性T淋巴細胞、中性粒細胞及B細胞的作用作一綜述。

　　1參與過敏性紫癜發(fā)病機制的幾種重要成分

　　11細胞因子細胞因子是機體細胞分泌的一類小分子可溶性多肽介質，其調節(jié)免疫、促進細胞活化等功能。以下介紹其中的腫瘤壞死因子(TNF-α)、血管內皮生長因子(VEGF)及白細胞介素。

　　111TNF-α是由單核巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子，具有細胞毒作用，是機體炎癥與免疫的重要調節(jié)因子，主要作用有：(1)單獨或與其他細胞因子協(xié)同作用，使腎臟血流動力學發(fā)生改變，發(fā)生腎小球損傷;(2)能引起血管內皮細胞結構的改變，抑制內皮細胞生長，高濃度 TNF-α還可誘導血管內皮細胞凋亡，從而引起血管壁損傷[6];(3)作為主要的促炎因子,可以刺激免疫活性細胞產(chǎn)生白細胞介素等炎性因子,促進白細胞黏附于血管內皮導致血管內皮損傷。據(jù)報道 TNF-α不僅能使B淋巴細胞增生,而且能調節(jié) B淋巴細胞產(chǎn)生抗體。白慶峰等[7]研究也顯示HSPN患兒血清TNF-α水平顯著高于健康對照組。因此Ha等[8]認為TNF-α可作為HSP 疾病活動和腎臟嚴重受損的監(jiān)測指標。

　　112VEGF是目前所發(fā)現(xiàn)的最強的血管通透劑，在維持腎臟小血管的結構及功能方面起著重要作用。近年來VEGF在腎臟病理生理中的作用已成為新的研究熱點。其主要的生物學作用包括：(1)可強烈增加血管通透性,引起血漿蛋白的外滲; (2)促進內皮細胞增殖; (3)參與血管生成及功能維持;(4)參與白細胞穿越血管移行,并對肥大細胞有趨化作用[9],同時還改變腎小球基底膜濾過屏障的結構引起蛋白尿。VEGF水平亦從HSP至HSPN逐漸升高,并與24 h尿清蛋白呈正相關，經(jīng)腎上腺皮質激素治療病情緩解后，VEGF水平下降。提示尿蛋白和VEGF水平對觀察病情、療效以及預后的判斷有重要意義。另TNF-α能夠促進VEGF的表達,是 VEGF產(chǎn)生增加的重要因素[10]。

　　113白細胞介素，簡稱白介素，是指在白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子。目前在HSP中研究較多的有：IL26、IL28、IL6、IL8、IL4、IL10、IL5。

　　1131IL26、IL28主要由活化的單核/巨噬細胞產(chǎn)生 。其中IL26主要的生物功能有誘導B細胞分化和IgG的分泌，刺激各種細胞如胸腺細胞、T細胞、B細胞、腎小球系膜細胞增殖。Suematsu等證實,紫癜性腎炎的主要病理類型-系膜增殖性腎炎 (MPGN)，可能是 IL2 6異常表達所致，IL2 6也使B淋巴細胞產(chǎn)生大量IgE和IgA，沉積于腎小球系膜區(qū)引起腎炎[11]; IL28可誘導腎小球系膜細胞的粘附和增殖分裂，促進了腎小球的硬化，IL28增加有助于 HSP患兒血管周圍聚集和白細胞增多，其升高可使中性粒細胞被趨化并釋放蛋白酶,使血管發(fā)生炎性損傷[12]。Yang等[13]對 9例診斷為 HSP的患兒進行了研究。結果HSP急性期患兒血清IL28水平已經(jīng)升高,有文獻報道,在過敏性紫癜腎損害中，血清 IL26、IL28水平的變化在一定程度上反映疾病的活動性，影響著過敏性紫癜的預后。

　　1132IL-6、IL-8主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生。其中IL-6主要的生物功能有誘導B細胞分化和IgG的分泌;刺激各種細胞如胸腺細胞、T細胞、B細胞、腎小球系膜細胞增殖，誘導巨核細胞成熟，使炎癥時血小板數(shù)量增高; IL-8是強效中性粒細胞趨化因子，可使中性粒細胞在全身小血管周圍聚集并激活，而活化的中性粒細胞自身也可產(chǎn)生IL-8，使中性粒細胞進一步聚集，引起炎癥的自身放大效應，加重過敏性紫癜腎炎的炎癥反應。 IL - 8還可誘導腎小球系膜細胞的粘附和增殖分裂，促進了腎小球的硬化。

　　1133IL-4和IL-2 ，IL-4主要由TH2細胞產(chǎn)生，IL-4能促進Ig向IgE轉化同時促進嗜酸性粒細胞肥大細胞等的發(fā)育及誘導B細胞活化，因此IL-4是免疫性疾病的元兇之一。IL-2由TH1細胞分泌的T細胞生長因子可促使活化的T細胞發(fā)生增殖分化并持續(xù)生長。 HSP發(fā)生后 IL-2水平受到抑制當病情進展出現(xiàn)HSPN時其抑制現(xiàn)象更顯著使IL-2處于極低水平從而加重了機體免疫紊亂狀態(tài)，說明IL-2水平越低HSP病情越重。

　　1134IL-10的主要來源是巨噬細胞。IL-10是一種具有免疫抑制作用的細胞因子，作用于T細胞或抗原細胞而發(fā)揮抑制效應[14]，具有多種免疫功能：(1)抑制單核細胞依賴性Th細胞增生，并抑制Thl類淋巴因子，控制著系統(tǒng)性炎癥反應;(2)抑制炎癥和細胞免疫反應;(3)抑制NK細胞的活性;(4)抑制T細胞的凋亡;(5)抑制反應性氮氧化物的產(chǎn)生;隨著研究的深入，目前認為IL-10不僅可以誘導外周耐受和免疫抑制，而且在免疫調節(jié)中起關鍵作用。IL-10也是目前公認的與 HSP 疾病活動密切相關的炎癥因子[15]，因此在過敏性紫癜防治中具有潛在應用價值。

　　1135IL-5是80年代發(fā)現(xiàn)的一種新的淋巴因子，由T輔助細胞釋放具有多種生物學功能，尤其在免疫調節(jié)中起作用，IL-5增強l g A 表達的作用是其最重要的生物學活性之一。其作用概括起來主要有以下幾個方面：(1) IL-5對B細胞發(fā)育有顯著影響;(2)促進 Ig A合成。IL 4有協(xié)同 IL-5促進 Ig A合成的作用。(3)協(xié)同刀豆蛋白A或IL-2誘導胸腺中殺傷性T細胞前體分化為細胞毒T淋巴細胞。(4)趨化人嗜酸性粒細胞，延長成熟嗜酸性粒細胞的存活時間。過敏性紫癜患兒的急性期血清IL-5含量升高，恢復早期有所下降，因此IL-5參與了過敏性紫癜的發(fā)病過程。

　　12粘附分子粘附分子是參與細胞與細胞之間及細胞與細胞外基質之間相互作用的分子，在炎癥時的白細胞移動過程中起著重要的作用，其中較為重要的有細胞間粘附分子一1基因多態(tài)性細胞間粘附分子-1(ICAM.1)、E選擇素及P-選擇素。

　　121ICAM.1屬于免疫球蛋白超家族的成員之一，可誘導白細胞穿行于血管內皮細胞間產(chǎn)生炎癥，是目前研究最為廣泛和深入的細胞粘附分子。Wang等[16]對26名HSP患兒急性期和緩解期血清中ICAM.1水平進行了檢測，發(fā)現(xiàn)其水平較正常對照組明顯增高。

　　122E選擇素屬于選擇素家族的一員，在炎癥的初始階段是介導內皮細胞與白細胞等粘附作用的重要分子基礎。有研究報道，HSP發(fā)作期HSPN組與非HSPN組血清可溶性E選擇素水平差異有統(tǒng)計學意義，且不穩(wěn)定組患兒血清可溶性E選擇素水平顯著高于穩(wěn)定組，提示HSP患兒血清可溶性E選擇素與HSP疾病嚴重程度密切相關

　　123P-選擇素是急性炎癥早期介導炎癥細胞向受損部位趨集過程中的重要信號,與免疫損傷、炎癥反應、血栓形成及腫瘤轉移等密切相[17]。研究發(fā)現(xiàn),HSP患兒血清 P-選擇素較健康對照兒童明顯增高，提示 P-選擇素與 HSP發(fā)病有關,且與尿微量白蛋白表達水平呈正相關 。另外，HSP及HSPN患兒經(jīng)抗炎、抗凝等治療后恢復期血清 P-選擇素水平明顯下降，但仍高于正常對照組，提示對于癥狀好轉的HSP及 HSPN發(fā)展過程中起著十分重要的作用[18]，研究也已證實,抑制 P-選擇素，可減少炎癥時白細胞的黏附聚集與活化，減輕腎組織尤其是腎小管間質的損傷，這對于HSP的治療具有一定的指導作用。

　　13細胞成分

　　131細胞節(jié)性T細胞( reguatory T cells ，簡稱Tr ) 是指：正常機體可以通過抑制自身反應性T細胞的活化 、增殖來維持機體的免疫耐受，阻止損傷性免疫病理發(fā)生和維持免疫平衡的T細胞，近年來引起了免疫學家廣泛的關注和重視。其大致分為兩類 ，一類是來源于胸腺固有CD4+ CD25 +調節(jié)性T細胞;另一類是外周誘導產(chǎn)生的具有抑制免疫應答作用的CD4+T細胞和CD8+T細胞 。近年研究發(fā)現(xiàn)，調節(jié)性T細胞可用于治療某些自身免疫病 、移植排斥反應 ，并在介導腫瘤逃逸機體免疫監(jiān)視上發(fā)揮著重要的作用。因此，調節(jié)性T細胞為臨床疾病的免疫治療提供了新的途徑。研究證實HSP急性期調節(jié)性T細胞亞群數(shù)量明顯降低表明調節(jié)性T細胞的減少并由此引起免疫抑制效應不足可能是HSP急性期免疫失衡的原因之一[19]，另有資料證實IL10可促進天然 CD4+ CD25 +Treg成熟[20]，然后通過產(chǎn)生其他細胞因子來發(fā)揮其調節(jié)功能。II 2關系著Treg的發(fā)育和外周維持[21]，此外，IL4和IL7也被認為是Treg的生長因子和存活因子，且IL-4可能具有加強Treg抑制活性的作用[22]。

　　132其它細胞

　　1321中性粒細胞紫癜性損害表現(xiàn)為真皮上部毛細血管和毛細血管后靜脈的白細胞碎裂性血管炎。發(fā)病早期血管壁及周圍有中性粒細胞侵潤，可見白細胞破碎及核塵和紅細胞外溢等。HSP患者IgA直接與內皮抗原結合后使循環(huán)中性粒細胞活化及固有免疫細胞能合成IL-8和其他中性粒細胞趨化因子，造成組織損傷。在 IL28刺激下，中性粒細胞胞漿 Ca增多，出現(xiàn)脫顆粒和呼吸爆發(fā)反應，導致溶酶體酶釋放和過氧化氫類物質產(chǎn)生。此 IL28又可以通過趨化中性粒細胞釋放溶酶體酶，導致毛細血管破壞[23]。

　　1322B細胞研究認為HSP體液免疫功能失調，細胞呈多克隆活化，抗體分泌增多。Wierconski等[24]對HSP急性期患兒外周血T細胞亞群檢測發(fā)現(xiàn)輔助性T淋巴細胞(CD4+)活性降低，抑制性T淋巴細胞(CD8+)活性增強，CD4+/CD8+比值降低，同時代表B細胞活性的CD19+顯著增高。結果引起患兒體液免疫異常，免疫球蛋白異常合成，尤其IgA和IgE升高，而IgG合成減少，導致全身毛細血管出現(xiàn)一系列的病理損害，其中主要是Ⅲ型變態(tài)反應。IL2 6也使B淋巴細胞產(chǎn)生大量IgE和IgA,沉積于腎小球系膜區(qū)引起腎炎[25]。這些免疫病理損傷使血管通透性增加，引起皮膚黏膜和內臟器官滲出性出血和水腫，常累及皮膚、關節(jié)、胃腸道和腎臟，重者皮膚紫癜融合成大片致出血性壞死，并可能出現(xiàn)消化道大出血、腸梗阻、腸穿孔、急性腎功能衰竭等。

　　2過敏性紫癜發(fā)病機制的現(xiàn)代認識

　　總之，HSP的發(fā)病機制相當復雜，但免疫系統(tǒng)的異常是主要原因 ，其中存在多種免疫細胞活化及眾多細胞因子參與，只有從多個體、多側面、多領域，系統(tǒng)地觀察HSP的免疫學變化，致力于尋求新的能夠改善免疫系統(tǒng)功能的特異免疫調節(jié)劑，可能為難治性HSP和HSPN尋找新的治療方法提供理論依據(jù)。

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