緩釋制劑的研究工作主要包括體外研究(藥學(xué)研究)和體內(nèi)研究。在完成臨床前藥學(xué)研究,即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察后,應(yīng)通過體內(nèi)試驗(yàn)研究考察制劑的緩釋特征是否符合設(shè)計(jì)要求,評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用的安全有效性及與普通劑型相比較的優(yōu)勢。從藥品審評(píng)實(shí)踐來看,對(duì)于如何設(shè)計(jì)和實(shí)施體內(nèi)研究,如何結(jié)合相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果開展進(jìn)一步研究工作,一些研發(fā)單位并不是很明確,往往簡單地按照法規(guī)中規(guī)定的最低受試者例數(shù)和要求進(jìn)行體內(nèi)研究,試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺乏針對(duì)性,對(duì)研究結(jié)果亦未做深入剖析,從而導(dǎo)致提交的試驗(yàn)資料不能支持申報(bào)品種的安全有效性的評(píng)價(jià)。 結(jié)合研發(fā)和審評(píng)工作實(shí)踐,筆者對(duì)緩釋制劑體內(nèi)研究中的有關(guān)問題談一些個(gè)人觀點(diǎn),供藥品注冊申請人參考。 1、體內(nèi)研究的基本要求 緩釋制劑按照不同注冊分類,體內(nèi)研究有不同的要求。注冊分類5的緩釋制劑(新的緩釋制劑),需要進(jìn)行與原劑型單次及多次給藥的人體生物利用度對(duì)比研究,以驗(yàn)證緩釋制劑的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征;此外,還需進(jìn)行與治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn),以驗(yàn)證緩釋制劑的臨床優(yōu)勢。注冊分類6的緩釋制劑(仿制的緩釋制劑),則應(yīng)進(jìn)行與被仿品的人體生物等效性研究。 需要注意的是,對(duì)于緩釋制劑,除常規(guī)的空腹給藥生物利用度及生物等效性研究外,新的緩釋制劑還應(yīng)考察研究食物對(duì)生物利用度的影響,仿制的緩釋制劑還應(yīng)進(jìn)行餐后給藥的生物等效性研究。從審評(píng)實(shí)踐來看,國內(nèi)申報(bào)的緩釋制劑中鮮見進(jìn)行食物對(duì)生物利用度的影響或餐后生物等效性研究的情況。隨著國內(nèi)研發(fā)水平及審評(píng)技術(shù)要求的提高,食物對(duì)生物利用度影響問題不應(yīng)再被忽略,這一點(diǎn)希望引起研發(fā)者的重視。 2、關(guān)于生物利用度及生物等效性研究 新的緩釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行與普通制劑人體生物利用度的比較研究。比較試驗(yàn)的目的,是驗(yàn)證研制的緩釋制劑在人體內(nèi)是否達(dá)到了期望的緩釋效果。緩釋制劑與普通制劑比較,單次給藥后峰濃度應(yīng)明顯降低,達(dá)峰時(shí)間延長,吸收程度(AUC)應(yīng)基本一致;按擬定的臨床用藥方案多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后,血藥濃度峰谷波動(dòng)一般應(yīng)不超過普通制劑。 仿制緩釋制劑,則需在臨床前對(duì)被仿品進(jìn)行詳細(xì)的調(diào)研,分析其采用的緩釋技術(shù),釋藥特點(diǎn),達(dá)到的體內(nèi)目標(biāo)等。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分的處方工藝、體外釋放度研究,并與被仿品進(jìn)行對(duì)比。采用的緩釋技術(shù)應(yīng)盡可能與被仿品一致,并在多種釋放度測定條件下與被仿品進(jìn)行釋放度對(duì)比,以盡可能提高進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)的把握度。但即便如此,也難以確保體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果達(dá)到與被仿品一致的目標(biāo)。多數(shù)情況下,需要結(jié)合體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果,進(jìn)一步調(diào)整完善處方,然后重新進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。 如果緩釋制劑的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示雖然達(dá)到了一定的緩釋效果,但藥物釋放比預(yù)期目標(biāo)偏快,可通過調(diào)整完善處方降低其釋藥速度,如適當(dāng)增加膜包衣緩釋小丸的包衣厚度,增加骨架片的骨架材料用量或增加高粘度緩釋材料的比例等,完善處方后重新進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。對(duì)于體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果比預(yù)期目標(biāo)偏慢的情況,處理原則亦類似。 進(jìn)行多次體內(nèi)試驗(yàn),從注冊管理的角度不存在障礙。申報(bào)單位獲得的臨床批件是批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究(或人體生物等效性研究),并不是只可進(jìn)行一項(xiàng)或一次臨床研究。 為降低體內(nèi)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn),提高把握度,也可以選擇兩種或三種不同釋藥速度(釋藥速度分別在釋放度限度的低、中、高限)的處方同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn),比較其體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線。這樣一方面有利于選出具有恰當(dāng)體內(nèi)釋放速度的處方,同時(shí)也有利于進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的分析。 3、關(guān)于緩釋制劑的臨床試驗(yàn) 前文已提到,對(duì)于注冊分類5的緩釋制劑,除應(yīng)進(jìn)行與普通制劑的人體生物利用度比較研究外,還應(yīng)進(jìn)行與治療學(xué)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)?zāi)康氖轻槍?duì)主要的適應(yīng)癥,考察緩釋制劑與普通制劑相比是否具有臨床優(yōu)勢。 一般而言,緩釋制劑的臨床目標(biāo)是通過延緩制劑中藥物釋放,降低血藥濃度峰谷波動(dòng),減少服藥次數(shù),方便用藥。但對(duì)于具體品種,其側(cè)重點(diǎn)各有不同。通常臨床目標(biāo)有以下幾種情況:1)在安全性、有效性、臨床用藥順應(yīng)性方面與普通制劑相比均有優(yōu)勢,不良反應(yīng)減少,藥效平穩(wěn),服藥間隔時(shí)間延長,這是比較理想的情況;2)在安全性,有效性,或臨床用藥順應(yīng)性某一方面或二方面有優(yōu)勢,比如在不影響有效性的前提下,由于峰濃度的降低,減小了與過高峰濃度相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率或不良反應(yīng)嚴(yán)重程度;或者安全有效性方面與普通制劑基本一致,但臨床用藥順應(yīng)性有明顯改善,如每天3次服藥改為每天1次服藥;或者同為每天1次給藥,但緩釋制劑的安全有效性有所改善等。 緩釋制劑臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)以驗(yàn)證臨床目標(biāo)為前提,而不是僅僅按照法規(guī)要求的最低病例數(shù),進(jìn)行100對(duì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。如某降脂藥,國內(nèi)目前臨床應(yīng)用產(chǎn)品為普通片劑,用法為每天服藥1次,有企業(yè)研制了該藥的緩釋片,由于普通片已是每天1次給藥,緩釋片在臨床用藥順應(yīng)性方面并無優(yōu)勢。因此,該品種的目標(biāo)應(yīng)在改善安全有效性方面。該制劑的人體生物利用度比較研究顯示,緩釋片血藥濃度比普通片平穩(wěn),顯示了緩釋特征,但進(jìn)行的100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)則未能證實(shí)緩釋片與普通片相比在降脂效果或不良反應(yīng)方面有優(yōu)勢。這種產(chǎn)品由于未能證實(shí)給病人帶來臨床獲益,自然就不能得到批準(zhǔn)。 4、關(guān)于臨床期間改變處方工藝問題 從藥品注冊管理的角度,按照我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》,制劑在完成藥學(xué)研究后,應(yīng)向SFDA申請進(jìn)行臨床研究(包括生物等效性研究),在獲得臨床研究批件后方可進(jìn)行體內(nèi)研究。一般來說,對(duì)于仿制藥和簡單改劑型品種,在申報(bào)臨床前就應(yīng)對(duì)處方工藝進(jìn)行深入細(xì)致的研究,臨床期間不應(yīng)改變處方工藝。 對(duì)于緩釋制劑,由于其制劑特點(diǎn),單獨(dú)依靠體外的藥學(xué)研究難以最終確定處方工藝,其處方工藝需要結(jié)合體內(nèi)研究結(jié)果進(jìn)一步完善。因此,對(duì)于緩釋制劑來說,臨床期間修改完善處方工藝是符合藥品研發(fā)規(guī)律的,因此從技術(shù)審評(píng)角度,也是合理的和可以接受的。 在緩釋制劑研發(fā)過程中,如果研究單位在臨床期間修改完善了處方工藝,申報(bào)生產(chǎn)時(shí)就應(yīng)當(dāng)將批準(zhǔn)臨床后處方工藝的歷次修改情況,修改的原因及依據(jù),各次體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果一并在申報(bào)資料中提交。 當(dāng)然,緩釋制劑臨床期間修改處方工藝系指對(duì)處方工藝的完善,不是從頭開始研究,不應(yīng)改變臨床前評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。對(duì)于臨床研究結(jié)果顯示與預(yù)期的釋藥目標(biāo)相去甚遠(yuǎn),因此處方工藝需要重大改變的情況,如需改變緩釋機(jī)制、改變主要緩釋材料的種類等情況,則需要重新評(píng)價(jià)進(jìn)行臨床研究的安全性和質(zhì)量可控性,因此應(yīng)重新申報(bào)臨床,待批準(zhǔn)后方可進(jìn)行體內(nèi)研究。
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