緩釋制劑的研究工作主要包括體外研究（藥學(xué)研究）和體內(nèi)研究。在完成臨床前藥學(xué)研究，即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察后，應(yīng)通過體內(nèi)試驗(yàn)研究考察制劑的緩釋特征是否符合設(shè)計(jì)要求，評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用的安全有效性及與普通劑型相比較的優(yōu)勢。從藥品審評(píng)實(shí)踐來看，對(duì)于如何設(shè)計(jì)和實(shí)施體內(nèi)研究，如何結(jié)合相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果開展進(jìn)一步研究工作，一些研發(fā)單位并不是很明確，往往簡單地按照法規(guī)中規(guī)定的最低受試者例數(shù)和要求進(jìn)行體內(nèi)研究，試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺乏針對(duì)性，對(duì)研究結(jié)果亦未做深入剖析，從而導(dǎo)致提交的試驗(yàn)資料不能支持申報(bào)品種的安全有效性的評(píng)價(jià)。
      結(jié)合研發(fā)和審評(píng)工作實(shí)踐，筆者對(duì)緩釋制劑體內(nèi)研究中的有關(guān)問題談一些個(gè)人觀點(diǎn)，供藥品注冊申請人參考。
      1、體內(nèi)研究的基本要求
      緩釋制劑按照不同注冊分類，體內(nèi)研究有不同的要求。注冊分類5的緩釋制劑（新的緩釋制劑），需要進(jìn)行與原劑型單次及多次給藥的人體生物利用度對(duì)比研究，以驗(yàn)證緩釋制劑的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征；此外，還需進(jìn)行與治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證緩釋制劑的臨床優(yōu)勢。注冊分類6的緩釋制劑（仿制的緩釋制劑），則應(yīng)進(jìn)行與被仿品的人體生物等效性研究。
      需要注意的是，對(duì)于緩釋制劑，除常規(guī)的空腹給藥生物利用度及生物等效性研究外，新的緩釋制劑還應(yīng)考察研究食物對(duì)生物利用度的影響，仿制的緩釋制劑還應(yīng)進(jìn)行餐后給藥的生物等效性研究。從審評(píng)實(shí)踐來看，國內(nèi)申報(bào)的緩釋制劑中鮮見進(jìn)行食物對(duì)生物利用度的影響或餐后生物等效性研究的情況。隨著國內(nèi)研發(fā)水平及審評(píng)技術(shù)要求的提高，食物對(duì)生物利用度影響問題不應(yīng)再被忽略，這一點(diǎn)希望引起研發(fā)者的重視。
      2、關(guān)于生物利用度及生物等效性研究
      新的緩釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行與普通制劑人體生物利用度的比較研究。比較試驗(yàn)的目的，是驗(yàn)證研制的緩釋制劑在人體內(nèi)是否達(dá)到了期望的緩釋效果。緩釋制劑與普通制劑比較，單次給藥后峰濃度應(yīng)明顯降低，達(dá)峰時(shí)間延長，吸收程度（AUC）應(yīng)基本一致；按擬定的臨床用藥方案多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，血藥濃度峰谷波動(dòng)一般應(yīng)不超過普通制劑。
      仿制緩釋制劑，則需在臨床前對(duì)被仿品進(jìn)行詳細(xì)的調(diào)研，分析其采用的緩釋技術(shù)，釋藥特點(diǎn)，達(dá)到的體內(nèi)目標(biāo)等。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分的處方工藝、體外釋放度研究，并與被仿品進(jìn)行對(duì)比。采用的緩釋技術(shù)應(yīng)盡可能與被仿品一致，并在多種釋放度測定條件下與被仿品進(jìn)行釋放度對(duì)比，以盡可能提高進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)的把握度。但即便如此，也難以確保體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果達(dá)到與被仿品一致的目標(biāo)。多數(shù)情況下，需要結(jié)合體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)一步調(diào)整完善處方，然后重新進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。
      如果緩釋制劑的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示雖然達(dá)到了一定的緩釋效果，但藥物釋放比預(yù)期目標(biāo)偏快，可通過調(diào)整完善處方降低其釋藥速度，如適當(dāng)增加膜包衣緩釋小丸的包衣厚度，增加骨架片的骨架材料用量或增加高粘度緩釋材料的比例等，完善處方后重新進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。對(duì)于體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果比預(yù)期目標(biāo)偏慢的情況，處理原則亦類似。
      進(jìn)行多次體內(nèi)試驗(yàn)，從注冊管理的角度不存在障礙。申報(bào)單位獲得的臨床批件是批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究（或人體生物等效性研究），并不是只可進(jìn)行一項(xiàng)或一次臨床研究。
      為降低體內(nèi)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，提高把握度，也可以選擇兩種或三種不同釋藥速度（釋藥速度分別在釋放度限度的低、中、高限）的處方同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，比較其體內(nèi)血藥濃度－時(shí)間曲線。這樣一方面有利于選出具有恰當(dāng)體內(nèi)釋放速度的處方，同時(shí)也有利于進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的分析。
      3、關(guān)于緩釋制劑的臨床試驗(yàn)
      前文已提到，對(duì)于注冊分類5的緩釋制劑，除應(yīng)進(jìn)行與普通制劑的人體生物利用度比較研究外，還應(yīng)進(jìn)行與治療學(xué)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)?zāi)康氖轻槍?duì)主要的適應(yīng)癥，考察緩釋制劑與普通制劑相比是否具有臨床優(yōu)勢。
      一般而言，緩釋制劑的臨床目標(biāo)是通過延緩制劑中藥物釋放，降低血藥濃度峰谷波動(dòng)，減少服藥次數(shù)，方便用藥。但對(duì)于具體品種，其側(cè)重點(diǎn)各有不同。通常臨床目標(biāo)有以下幾種情況：1）在安全性、有效性、臨床用藥順應(yīng)性方面與普通制劑相比均有優(yōu)勢，不良反應(yīng)減少，藥效平穩(wěn)，服藥間隔時(shí)間延長，這是比較理想的情況；2）在安全性，有效性，或臨床用藥順應(yīng)性某一方面或二方面有優(yōu)勢，比如在不影響有效性的前提下，由于峰濃度的降低，減小了與過高峰濃度相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率或不良反應(yīng)嚴(yán)重程度；或者安全有效性方面與普通制劑基本一致，但臨床用藥順應(yīng)性有明顯改善，如每天3次服藥改為每天1次服藥；或者同為每天1次給藥，但緩釋制劑的安全有效性有所改善等。
      緩釋制劑臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)以驗(yàn)證臨床目標(biāo)為前提，而不是僅僅按照法規(guī)要求的最低病例數(shù)，進(jìn)行100對(duì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。如某降脂藥，國內(nèi)目前臨床應(yīng)用產(chǎn)品為普通片劑，用法為每天服藥1次，有企業(yè)研制了該藥的緩釋片，由于普通片已是每天1次給藥，緩釋片在臨床用藥順應(yīng)性方面并無優(yōu)勢。因此，該品種的目標(biāo)應(yīng)在改善安全有效性方面。該制劑的人體生物利用度比較研究顯示，緩釋片血藥濃度比普通片平穩(wěn)，顯示了緩釋特征，但進(jìn)行的100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)則未能證實(shí)緩釋片與普通片相比在降脂效果或不良反應(yīng)方面有優(yōu)勢。這種產(chǎn)品由于未能證實(shí)給病人帶來臨床獲益，自然就不能得到批準(zhǔn)。
      4、關(guān)于臨床期間改變處方工藝問題
      從藥品注冊管理的角度，按照我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》，制劑在完成藥學(xué)研究后，應(yīng)向SFDA申請進(jìn)行臨床研究（包括生物等效性研究），在獲得臨床研究批件后方可進(jìn)行體內(nèi)研究。一般來說，對(duì)于仿制藥和簡單改劑型品種，在申報(bào)臨床前就應(yīng)對(duì)處方工藝進(jìn)行深入細(xì)致的研究，臨床期間不應(yīng)改變處方工藝。
      對(duì)于緩釋制劑，由于其制劑特點(diǎn)，單獨(dú)依靠體外的藥學(xué)研究難以最終確定處方工藝，其處方工藝需要結(jié)合體內(nèi)研究結(jié)果進(jìn)一步完善。因此，對(duì)于緩釋制劑來說，臨床期間修改完善處方工藝是符合藥品研發(fā)規(guī)律的，因此從技術(shù)審評(píng)角度，也是合理的和可以接受的。
      在緩釋制劑研發(fā)過程中，如果研究單位在臨床期間修改完善了處方工藝，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)就應(yīng)當(dāng)將批準(zhǔn)臨床后處方工藝的歷次修改情況，修改的原因及依據(jù)，各次體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果一并在申報(bào)資料中提交。
      當(dāng)然，緩釋制劑臨床期間修改處方工藝系指對(duì)處方工藝的完善，不是從頭開始研究，不應(yīng)改變臨床前評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。對(duì)于臨床研究結(jié)果顯示與預(yù)期的釋藥目標(biāo)相去甚遠(yuǎn)，因此處方工藝需要重大改變的情況，如需改變緩釋機(jī)制、改變主要緩釋材料的種類等情況，則需要重新評(píng)價(jià)進(jìn)行臨床研究的安全性和質(zhì)量可控性，因此應(yīng)重新申報(bào)臨床，待批準(zhǔn)后方可進(jìn)行體內(nèi)研究。