長(zhǎng)生不老迷思

 
決定人類壽命的，不僅是單個(gè)基因，更是人類的進(jìn)化之途以及對(duì)于衰老本質(zhì)的更進(jìn)一步了解

　　人類對(duì)長(zhǎng)生不老的期盼由來(lái)已久，甚至可以追溯到5000年前。那時(shí)，古人就通過(guò)祭祀神靈來(lái)祈求生命的永恒。
　　而現(xiàn)在，科學(xué)家則通過(guò)分析基因和蛋白，進(jìn)而在線蟲這樣的模式生物上試驗(yàn)，從而希望尋找出那條通往“長(zhǎng)生不老”的“通天之梯”。

從線蟲到人類
　　實(shí)際上，確切地說(shuō)，人類真正從科學(xué)角度尋找長(zhǎng)生不老的方法，或許也只有短短20年的歷史。
　　1988年，佛里德曼和約翰遜（Friedman,D. B.&Johnson, T.E.）在《遺傳學(xué)》雜志發(fā)表文章稱，通過(guò)改變單個(gè)基因可以延長(zhǎng)秀麗隱桿線蟲（aenorhabditis elegans）的壽命。從那時(shí)起，壽命才開始被認(rèn)為是可以改變和操縱的。
　　自此之后，科學(xué)家一邊尋找可能改變壽命的基因，一邊在實(shí)驗(yàn)室中觀察那些基因被改造的模式生物，以驗(yàn)證哪些基因能起到延長(zhǎng)壽命的作用。
　　所謂模式生物，是一類生命體的總稱，常見(jiàn)的模式生物包括酵母、線蟲、果蠅、小鼠，這些生物都是位于生物復(fù)雜性階梯較低級(jí)位置上的物種。
　　有充分證據(jù)表明，在不同物種之間，基礎(chǔ)生物學(xué)是相似的，它可以跨越從酵母到人類的鴻溝。通過(guò)研究低級(jí)物種，科學(xué)家就可以推演相關(guān)試驗(yàn)在較高級(jí)物種的結(jié)果。鑒于模式生物的細(xì)胞數(shù)量較少、繁殖迅速、容易研究且不會(huì)因?yàn)樵囼?yàn)產(chǎn)生道德問(wèn)題，所以，模式生物自然成為生物學(xué)家研究壽命和衰老課題的理想實(shí)驗(yàn)對(duì)象。
　　但是，當(dāng)生物體的復(fù)雜性逐漸增加，在模式生物上能延長(zhǎng)壽命的方法未必會(huì)對(duì)人類產(chǎn)生同樣的結(jié)果。今年8月28日，美國(guó)愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的維吉（Jan Vijg）博士和巴克衰老研究所的凱皮西（Judith Campisi）博士在《自然》雜志上質(zhì)疑說(shuō)，在模式生物上得到驗(yàn)證的基因，未必能夠在更為復(fù)雜的人類身上得到相同的效用。
　　這一點(diǎn)在IIS通路的研究上表現(xiàn)得尤為明顯。
　　IIS通路是一個(gè)與衰老有關(guān)的信號(hào)通路，它的全稱是Insulin/IGF-I signaling pathway。IIS通路可以被insulin（胰島素）或者IGF-I（胰島素樣生長(zhǎng)因子-I）激活，最后再作用于位于下游的基因或蛋白。換句話說(shuō)，胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-I就像IIS通路的兩把鑰匙，其中一把——胰島素——負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝，另一把——胰島素樣生長(zhǎng)因子-I——?jiǎng)t參與生命體的生長(zhǎng)。
　　在兩把鑰匙的作用下，IIS通路除了調(diào)控營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和貯存，還調(diào)控胚胎組織的生長(zhǎng)、發(fā)育及出生后組織細(xì)胞的增殖和凋亡。IIS通路在進(jìn)化史上并沒(méi)有多少改變，其重要組成部分既存在于酵母這樣的低等生物，也存在于人類等高等生物。
　　因此，在通過(guò)改變IIS通路來(lái)延長(zhǎng)線蟲壽命的實(shí)驗(yàn)成功后，人們開始在果蠅和小鼠身上重復(fù)同樣的實(shí)驗(yàn)。但截止目前，科學(xué)家還沒(méi)有找到延長(zhǎng)比線蟲更復(fù)雜的生命體壽命的方法，特別是人類。
　　鑒于目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能被確認(rèn)，人類和模式生物是否使用相同的改變壽命的通路，或許需要更多的研究才能得出結(jié)論找出對(duì)策。其次，即使這些改變壽命的通路在人類身上得到驗(yàn)證，也很難預(yù)測(cè)說(shuō)其效果就和實(shí)驗(yàn)中的模式生物，尤其是線蟲一樣。
　　在維吉博士和凱皮西博士看來(lái)，某種程度而言，科學(xué)家們?cè)谀Ｊ缴锷纤业降难娱L(zhǎng)壽命的方法可能只是一種假象。他們認(rèn)為，實(shí)驗(yàn)室中的模式生物并不具有原生型生物的遺傳多樣性。而且，實(shí)驗(yàn)室環(huán)境并不是一個(gè)自然的生存環(huán)境。
　　美國(guó)洛克菲勒大學(xué)遺傳專業(yè)博士后徐海燕在接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示，以小鼠為例，為了獲得穩(wěn)定一致的遺傳背景，現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室常用的小鼠（小鼠近交系），都是超過(guò)20代近親交配繁殖的產(chǎn)物，其血緣關(guān)系類似或接近同卵雙生的血緣關(guān)系，基因組相似性則超過(guò)99.99%。
　　因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室中的生物并不具有原生型生物的遺傳多樣性，所以，在模式生物上得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并不一定能在實(shí)驗(yàn)室以外的生物上得到相同的結(jié)果。
　　舉例來(lái)說(shuō)，一個(gè)世紀(jì)前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)飲食控制能夠增加小鼠的壽命。而且，飲食控制在很多其他物種上也起到了同樣的效果，包括酵母、線蟲、蜘蛛和狗。但在對(duì)野生老鼠的實(shí)驗(yàn)中，飲食控制并沒(méi)有能夠延長(zhǎng)其壽命。

物競(jìng)天擇之道
　　除了改變相應(yīng)的基因，還有一種方法或許可以延長(zhǎng)壽命，那就是減緩衰老。
　　人體的衰老機(jī)制是怎樣運(yùn)作的？根據(jù)現(xiàn)代綜合進(jìn)化論的奠基人之一杜布贊斯基的觀點(diǎn)——衰老的原因并非年老時(shí)精力的減少，而是因?yàn)樽匀贿x擇把更多的重心放在早期的生存和生殖中。因?yàn)榈厍蛟缙诘纳姝h(huán)境并不像現(xiàn)在這樣安逸，外在的危險(xiǎn)、食物短缺等因素造就了高死亡率，最終結(jié)果是很少有生物能活到老年。這樣的自然環(huán)境讓“活到老”的可能性變得較低。
　　于是，在自然選擇的影響下，那些具有發(fā)育早、生育早遺傳基因的生命體能夠生存下去，而具有這些遺傳基因的生命體壽命往往較短。另一方面，某些自然環(huán)境并沒(méi)有很大的危險(xiǎn)性，食物也較為充足，在這種自然選擇的影響下，那些具有發(fā)育晚、生育晚遺傳基因的生命體生存下來(lái)，而具有這些遺傳基因的生命體的壽命往往較長(zhǎng)。
　　自此，壽命的長(zhǎng)短在兩種類別中徘徊，一種是“修身養(yǎng)性”的長(zhǎng)壽模式，另一種則是“早結(jié)婚早生子”的短命模式。壽命的長(zhǎng)短則最終造成了生命體之間的不同。這點(diǎn)可以從線蟲（幾周的壽命）和哺乳動(dòng)物（幾年的壽命）身上得到印證，或者僅僅從老鼠和人類上也可以得到印證。
　　為什么壽命的不同會(huì)造成不同的生物體呢？這些差異是通過(guò)摒棄促進(jìn)衰老的通路產(chǎn)生的，還是產(chǎn)生新的促進(jìn)長(zhǎng)壽的通路而產(chǎn)生的？果真如此，那么人和老鼠的通路就不應(yīng)該像現(xiàn)在這樣相似。
　　在《自然》雜志的這篇文章中，維吉和凱皮西博士認(rèn)為，更有可能的原因是，在進(jìn)化的過(guò)程中，生命體的很多基因發(fā)生了變化，變化的結(jié)果是壽命的延長(zhǎng)，而付出的代價(jià)是生殖的減少和適應(yīng)環(huán)境能力的降低。如果這種假設(shè)成立，意味著目前這種以某一個(gè)基因?yàn)槟繕?biāo)來(lái)改變壽命的方法是錯(cuò)誤的。
　　盡管科學(xué)家們基本已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，應(yīng)該在進(jìn)化的背景下來(lái)理解衰老。但關(guān)于衰老的機(jī)制和老年疾病，我們卻所知甚少。即便對(duì)于線蟲和蒼蠅這些生命體，我們對(duì)那些決定其壽命的基因了解很多，卻對(duì)這些生命體如何死亡一無(wú)所知。
　　一個(gè)結(jié)果是，我們不能很好的定義其他物種的衰老顯型，卻能很好的定義其基因顯型。
　　舉例來(lái)說(shuō)，在人、小鼠、果蠅和線蟲這四類物種中，衰老在它們之間的顯型既有非常明顯的相似性，又有非常明顯的區(qū)別。舉例來(lái)說(shuō)，大腦中的類淀粉斑和血管中的硬化斑可以作為人類衰老的標(biāo)志，但是在老鼠身上卻看不到。同時(shí)，即便有一些共有的顯型，也可能源自不同的原因。例如，對(duì)于人類來(lái)說(shuō)，骨質(zhì)疏松是造成駝背的主要原因，但是在小鼠身上，造成駝背的原因則有很多；非常重要的就是，衰老的顯型——從頭發(fā)變灰白到癌癥的易發(fā)，在人類和老鼠身上也不一樣。
　　在老鼠和人類身上，與衰老有關(guān)的顯型中最為明顯的是癌癥，而在線蟲和蒼蠅身上則不是。這是因?yàn)楹髢烧邽闊o(wú)脊椎動(dòng)物，無(wú)脊椎動(dòng)物缺乏可更新的體細(xì)胞，而這正是癌癥的來(lái)源所在。而對(duì)于哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，是靠細(xì)胞凋亡衰老來(lái)抵抗癌癥的。
　　中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員杭海英在接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)解釋說(shuō)，在每個(gè)生命體中，每時(shí)每刻、每個(gè)細(xì)胞內(nèi)，都有很多DNA被損傷。DNA損傷的原因既有內(nèi)部原因——新陳代謝，也有外部原因——環(huán)境污染和有害物質(zhì)的侵入等。另外，細(xì)胞自身的活動(dòng)也會(huì)產(chǎn)生一些錯(cuò)誤，并因此造成DNA的損傷。
　　從細(xì)菌到酵母再到人，在DNA損傷之后，都有各自修復(fù)細(xì)胞的方式。細(xì)胞有三種方式處理有DNA損傷的細(xì)胞——自我修復(fù)、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老。如果這三種方式都不能起作用，同時(shí)機(jī)體內(nèi)部的某些機(jī)制又失去控制，正常細(xì)胞則會(huì)轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞。可以說(shuō)，哺乳動(dòng)物是靠細(xì)胞凋亡、衰老來(lái)抵抗癌癥的。

長(zhǎng)壽的未來(lái)
　　實(shí)際上，如果追溯歷史，我們就會(huì)意識(shí)到，在全世界范圍內(nèi)，人類的平均壽命已經(jīng)被延長(zhǎng)了很多。即使不與中世紀(jì)相比，僅僅與工業(yè)革命之前相比，也是如此。
　　主流的看法是：1970年前，人類壽命的延長(zhǎng)反映了食品供應(yīng)和衛(wèi)生設(shè)施的改善，以及醫(yī)學(xué)所取得的成就，尤其是疫苗和抗生素的普及。
　　而在1970年后，壽命的延長(zhǎng)可能反映了預(yù)防醫(yī)學(xué)和生活方式的改變，以及抗高血壓藥物和其他藥物的普遍使用等。但在延長(zhǎng)壽命這條道路上，人類到底能走多遠(yuǎn)？
　　維吉和凱皮西博士在其論文中，曾經(jīng)得出三點(diǎn)結(jié)論：
　　首先，以模式生物為基礎(chǔ)而應(yīng)用的藥理學(xué)干預(yù)，可能是一種錯(cuò)覺(jué)。因?yàn)閷?duì)于生物體來(lái)說(shuō)，其在長(zhǎng)壽方面的收益是隨著機(jī)體復(fù)雜程度的增加而減少的。
　　其次，對(duì)于某些物種來(lái)說(shuō)，其壽命的可塑性可能低于其他物種。
　　第三，我們現(xiàn)在對(duì)新陳代謝通路的運(yùn)轉(zhuǎn)和相互影響依然有很多不了解的地方，一些嚴(yán)重的副作用可能會(huì)抑制藥理學(xué)干預(yù)的結(jié)果。
　　這也就是說(shuō)，以目前的視野來(lái)看，人類不可能在抗衰老研究上很快取得“通行證”。更確切地說(shuō)，科學(xué)家需要把研究的動(dòng)力放在對(duì)一些重要的基礎(chǔ)問(wèn)題解答上，這些問(wèn)題包括對(duì)衰老機(jī)制的理解以及衰老機(jī)制與疾病的關(guān)系。只有了解了這些，我們才有能力通過(guò)精確而經(jīng)得住考驗(yàn)的技術(shù)來(lái)增長(zhǎng)人類的健康和壽命。
　　的確，相比尋找肺結(jié)核和流感等疾病的療法來(lái)說(shuō)，人類尋找某種對(duì)抗衰老的療法始終就像隔了一層紗。因?yàn)?，沒(méi)有一個(gè)明確的反饋信號(hào)告訴研究人員，生命是否被此種方法延長(zhǎng)。
　　不過(guò)，并非所有科學(xué)家都這么悲觀。中科院生物物理研究所生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員杭海英就對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示，任何一個(gè)研究都是以過(guò)去的研究為基礎(chǔ)。盡管不同進(jìn)化等級(jí)的生命體會(huì)存在差別，但一些基本的生物原理是貫通的。人類對(duì)癌癥研究的重要突破就是在酵母的生長(zhǎng)和分裂調(diào)控實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)的。
　　實(shí)際上，在過(guò)去的20年中，全世界科學(xué)家前赴后繼地投入到這項(xiàng)研究中，取得的成就也是顯著的。目前，公認(rèn)的觀點(diǎn)是，盡管人類不能像科幻電影中所杜撰的那樣，隨意更換單個(gè)“零件”，但現(xiàn)有的肌體和代謝水平如果能夠有效修補(bǔ)“缺陷”，從而延緩衰老過(guò)程的話，延長(zhǎng)到400歲到500歲應(yīng)該并非天方夜譚。
　　想想看，如果我們能夠和康熙、拿破侖以及華盛頓生活在同樣一個(gè)時(shí)代，即使距離永生仍然遙遠(yuǎn)，但或許也已經(jīng)足以顛覆我們的世界觀了。