----當(dāng)我坐在蘋(píng)果牌計(jì)算機(jī)前，將“記憶（Memory）” 與“藥物（pharmaceutical）” 
同時(shí)鍵入雅虎搜索引擎，幾秒鐘后，4.7萬(wàn)多個(gè)條目被檢索出來(lái)。這些條目--有出售計(jì)算 
機(jī)輔助程序以加速學(xué)習(xí)進(jìn)程，有出售各種藥物以幫助提高記憶能力，有提供新的程式服 
務(wù)以改善老年癡呆癥患者的記憶等等--清晰地給檢索者一個(gè)印象：人類(lèi)似乎正面臨著一 
個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，需要以各種可能的方式刺激和提升腦力，增強(qiáng)記憶。僅1997年，美國(guó)就 
銷(xiāo)售出價(jià)值2.4億美元的銀杏樹(shù)葉提取物，據(jù)說(shuō)這種生長(zhǎng)在中國(guó)境內(nèi)的樹(shù)葉提取物能增強(qiáng) 
記憶。 
----環(huán)顧四周，一方面，信息潮水般涌來(lái)，快得多得令人有點(diǎn)不知所措；另一方面，生 
活的改善導(dǎo)致人類(lèi)壽命延長(zhǎng)，老年性智力衰退及相關(guān)疾病成為越來(lái)越大的陰影，每三個(gè) 
80歲老人中，就有一位老年癡呆癥患者，比如美國(guó)前總統(tǒng)里根。這些患者甚至忘掉了怎 
樣系鞋帶和怎樣用刀叉或筷子吃飯，生活不能自理，給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大的焦慮和經(jīng) 
濟(jì)負(fù)擔(dān)。 
----人類(lèi)能借助藥物和遺傳學(xué)的方法來(lái)使自身變得更聰明嗎？人類(lèi)能戰(zhàn)勝衰老帶來(lái)的記 
憶退化及相關(guān)疾病，以獲取更好的生活質(zhì)量嗎？在這個(gè)系列內(nèi)，我將討論基礎(chǔ)研究所得 
到的最新理解，及在這些理解的基礎(chǔ)上各大制藥公司和新興起的高科技公司對(duì)記憶藥物 
的需求。 
----在進(jìn)入專(zhuān)題討論之前，我想簡(jiǎn)單地勾勒出當(dāng)代神經(jīng)生物學(xué)家探索記憶的分子與細(xì)胞 
機(jī)制的軌跡，這個(gè)過(guò)程不僅派生出很有意思的故事，也為討論作了必要的鋪墊。 
第一次高潮 
----1962年，密歇根大學(xué)教授James McConnell在《神經(jīng)精神病學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇文 
章，題目是《通過(guò)食肉而達(dá)到記憶在扁蟲(chóng)之間的轉(zhuǎn)移》。報(bào)告所依據(jù)的實(shí)驗(yàn)是這樣的： 
先訓(xùn)練一批扁蟲(chóng)學(xué)會(huì)避光，然后把這些扁蟲(chóng)殺死并切成碎肉，再喂食給一批沒(méi)有受過(guò)訓(xùn) 
練的扁蟲(chóng)，結(jié)果是一些吃過(guò)肉的扁蟲(chóng)自動(dòng)具有了避光性，也就是說(shuō)經(jīng)過(guò)學(xué)習(xí)的扁蟲(chóng)通過(guò) 
吞食受訓(xùn)者的肉而獲得了受訓(xùn)者的記憶。這個(gè)結(jié)論對(duì)人類(lèi)的認(rèn)知方式和能力所具有的潛 
在意義是革命性的，從而掀起了第一次神經(jīng)科學(xué)的熱潮。 
----美國(guó)政府一下就資助了上千個(gè)研究計(jì)劃，以擴(kuò)展對(duì)這個(gè)現(xiàn)象的理解。三年后，加州 
的科學(xué)家在最有聲望的《科學(xué)》雜志上報(bào)道，將受訓(xùn)后的大鼠腦中的RNA抽提出來(lái)后，注 
射未受訓(xùn)的大鼠，這些大鼠于是獲得了經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期訓(xùn)練才能得到的技能。1972年后，貝勒 
大學(xué)的George Ungar在英國(guó)《自然》雜志上發(fā)表文章，報(bào)告吃食從大鼠腦中提取的一個(gè) 
小蛋白分子能使不同種的小鼠也能獲得新的技能。這就意味著所有的記憶是以蛋白分子 
的形式貯存的，如果想得到某種記憶或新的技能，只需吞食一片相應(yīng)的含有特定蛋白的 
藥片。 
----如果這些實(shí)驗(yàn)成立的話，我們今天所面臨的世界就會(huì)大不一樣。不過(guò)，在Ungar文章 
發(fā)表不久，人們就找出了這些實(shí)驗(yàn)不嚴(yán)格之處，及由此而產(chǎn)生錯(cuò)誤結(jié)論的因素。 
第二次高潮 
----在20世紀(jì)六七十年代期間，另一批科學(xué)家采取了不同的方式探索這個(gè)問(wèn)題，這些工 
作可以歸類(lèi)為兩條不同的路線：其一是主要依據(jù)于遺傳學(xué)的方法，其二是利用細(xì)胞學(xué)的 
方法，在90年代，這兩類(lèi)不同的研究匯集在一起，掀起了第二次社會(huì)對(duì)神經(jīng)學(xué)科的熱情 
，并奠定了我們今天對(duì)記憶機(jī)制的理解。 
----在第一類(lèi)遺傳學(xué)方法中，開(kāi)拓者是加州理工學(xué)院的Semor Benzer教授，他曾對(duì)經(jīng)典 
分子生物學(xué)做出里程碑式的貢獻(xiàn)，在60年代末，當(dāng)經(jīng)典分子生物學(xué)的框架確定后，他便 
將視野轉(zhuǎn)向行為的分子基礎(chǔ)，以果蠅為模型，他的實(shí)驗(yàn)室在70年代中第一次分離出學(xué)習(xí) 
與記憶的突變體。每一個(gè)突變體中都有一個(gè)特定的基因被突變，并因此而喪失了功能， 
從而導(dǎo)致了記憶能力的明顯降低。至今已有十幾個(gè)基因被證實(shí)是與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的。 
沿此思路發(fā)展，在Cold Spring Harbor 實(shí)驗(yàn)室工作的Jerry Yin和 Tim Tally在歷史上 
第一次用遺傳學(xué)的方法通過(guò)調(diào)節(jié)一個(gè)叫作CREB的基因的功能而制造出聰明果蠅，這個(gè)實(shí) 
驗(yàn)和四年后出現(xiàn)的聰明小鼠一起掀起了記憶研究的第二次高潮。這些基因的發(fā)現(xiàn)為開(kāi)展 
記憶藥物提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。 
----在第二類(lèi)的以細(xì)胞學(xué)方法為基礎(chǔ)的研究中，哥倫比亞大學(xué)的Eric Kandel教授是以無(wú) 
脊椎動(dòng)物海兔(Aplysia)為模型的開(kāi)拓者。因?yàn)檫@個(gè)研究，他分享了2000年的諾貝爾獎(jiǎng)。 
而Tim Bliss教授則是以脊椎動(dòng)物大腦中的海馬區(qū)所發(fā)現(xiàn)的一個(gè)叫作長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（Long－ 
Term Potentiation）的現(xiàn)象為模型的開(kāi)拓者。 
----在過(guò)去的30年中，對(duì)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的研究成為神經(jīng)生物學(xué)中的一個(gè)熱點(diǎn)，吸引了大批 
優(yōu)秀的科學(xué)家。他們的工作使人們對(duì)中樞神經(jīng)元之間的信息傳遞和記憶的細(xì)胞及化學(xué)基 
礎(chǔ)的認(rèn)知有了長(zhǎng)足的進(jìn)展。根據(jù)這些研究所建立的假說(shuō)，普林斯頓大學(xué)的錢(qián)卓教授和他 
的合作者用分子遺傳學(xué)的方法制造了第一只聰明小鼠，從而為人類(lèi)用藥物和遺傳工程的 
手段來(lái)調(diào)整自身的認(rèn)知能力的時(shí)代的到來(lái)拉開(kāi)了序幕。 
----在以后的系列中，我將就這些實(shí)驗(yàn)帶給我們的希望和其中的問(wèn)題與大家共同討論。 
 
基因與記憶之謎(之二) 
對(duì)有超常記憶的人，我們常用“過(guò)目不忘”一詞來(lái)形容。英文則稱(chēng)為Photographic mem 
ory--照相式記憶。有沒(méi)有“過(guò)目不忘”的人呢？《三國(guó)演義》里曾提及一位張松，過(guò)目 
一遍曹操的《孟德新書(shū)》便能一字不差地背誦下來(lái)。有心理學(xué)家對(duì)生活在20世紀(jì)二三十 
年代莫斯科的一位報(bào)社記者“S”作過(guò)研究。S能記住一切他所聽(tīng)到或看到的細(xì)節(jié)。十年 
二十年后，他仍能把某次會(huì)議中某人的發(fā)言一字不漏地復(fù)述出來(lái)。 
----按今天的理解，張松和S的某些基因可能有不同尋常的變異。 
為什么是果蠅 
----理解一個(gè)生理過(guò)程的分子機(jī)理，最有效的途徑之一是用遺傳學(xué)的方法--也就是研究 
基因突變對(duì)所感興趣的生理及細(xì)胞功能的影響。比如說(shuō)，為了理解學(xué)習(xí)與記憶，我們可 
以先篩選學(xué)習(xí)和記憶的突變體。如果能找到突變的位子，即確定所突變的基因，并進(jìn)而 
解讀出此基因的序列，我們就能了解這個(gè)基因所編碼蛋白的結(jié)構(gòu)及可能的功能。進(jìn)一步 
在生化及細(xì)胞水平上研究和對(duì)所有可能有關(guān)的基因進(jìn)行研究，就有可能使科學(xué)家們重構(gòu) 
整個(gè)學(xué)習(xí)與記憶的生化反應(yīng)過(guò)程，從而獲得對(duì)分子基礎(chǔ)的理解。 
----常用于遺傳學(xué)研究的動(dòng)物模型有三種：線蟲(chóng)、果蠅和小鼠。小鼠的討論放在以后進(jìn) 
行；線蟲(chóng)則太笨太簡(jiǎn)單，不適宜于行為學(xué)的研究；果蠅則不同，經(jīng)過(guò)近百年的持續(xù)研究 
，科學(xué)家們創(chuàng)造出一套強(qiáng)有力的遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的工具與方法，并能“制造”出各 
種奇異的果蠅來(lái)：有腳長(zhǎng)在頭上的，有沒(méi)有眼睛的，有眼睛長(zhǎng)在翅膀上或腳上的，有“ 
男性”身體加“女性”大腦的，有失眠的，有易醉酒的，有長(zhǎng)壽的或短命的，有傻瓜也 
有“過(guò)目不忘”的。其中一些方法也能漸漸地運(yùn)用于人類(lèi)了。 
過(guò)目不忘 
----現(xiàn)代的研究令人驚異地發(fā)現(xiàn)，果蠅愛(ài)吸“毒”，飲“酒”，唱“愛(ài)情歌曲”，并可 
能會(huì)做“夢(mèng)”（動(dòng)眼睡眠）。果蠅能學(xué)會(huì)辨認(rèn)“T”與“┻”，也能學(xué)會(huì)躲避與電刺痛關(guān) 
連在一起的氣味；如果氣味與電刺激關(guān)連一次的話，這種記憶能持續(xù)一天；訓(xùn)練10次的 
話，這種記憶能延續(xù)超過(guò)七天，即形成長(zhǎng)期記憶。果蠅成蟲(chóng)的壽命只有60天左右，七天 
相當(dāng)長(zhǎng)了。 
----70年代中期，加州理工學(xué)院的Berger實(shí)驗(yàn)室分離出有史以來(lái)第一個(gè)學(xué)習(xí)和記憶的突 
變體，其方法是給果蠅喂食一種化學(xué)藥劑。這種化學(xué)品能造成基因隨機(jī)突變，然后把每 
個(gè)突變體分離培養(yǎng)，以供測(cè)試學(xué)習(xí)能力。篩選了近四百個(gè)突變體后，找到了第一個(gè)學(xué)習(xí) 
能力被降低的突變體。這個(gè)基因被命名為“低能學(xué)生（dunce）”。以后，對(duì)幾千個(gè)突變 
體的測(cè)試，發(fā)現(xiàn)了一批與學(xué)習(xí)有關(guān)的基因，比如被命名為“大頭菜（rutabaga）”,“小 
蘿卜（turnip）”、“白菜（cabbage）”的基因等，其中一些基因影響學(xué)習(xí)，另一些基 
因的突變對(duì)學(xué)習(xí)影響不大，但卻嚴(yán)重破壞短期記憶或者長(zhǎng)期記憶。這些研究使我們懂得 
，學(xué)習(xí)、短期記憶及長(zhǎng)期記憶需要啟動(dòng)不同的生物化學(xué)反應(yīng)。比方說(shuō)，短期記憶只需磷 
酸化反應(yīng)。而長(zhǎng)期記憶的形成卻需要合成新的蛋白。蛋白合成的啟動(dòng)是通過(guò)一個(gè)叫做CR 
EB的轉(zhuǎn)錄因子蛋白來(lái)介導(dǎo)的。這種理解導(dǎo)致一個(gè)猜想：抑制CREB蛋白的活性,能阻斷長(zhǎng)期 
記憶的形成,而不影響短期記憶；相反，刺激CREB的活性,有可能加速長(zhǎng)期記憶的形成。 
這正是“制作”有“過(guò)目不忘”能力的果蠅的基礎(chǔ)。 
----20世紀(jì)80年代末在麻省理工學(xué)院做博士后的Jerry Yin--一位美籍華人--所研究的課 
題是通過(guò)改變CREB的活性來(lái)影響果蠅長(zhǎng)期記憶的形成。90年代初期，他轉(zhuǎn)到冷泉港研究 
所Tim Tully的實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)這一研究。Yin和Tully通過(guò)誘導(dǎo)表達(dá)經(jīng)過(guò)修飾的外源性CREB基 
因，以抑制或加強(qiáng)CREB的活性。他們的實(shí)驗(yàn)表明，需要經(jīng)過(guò)10次訓(xùn)練才能建立的長(zhǎng)期記 
憶，在CREB活性得到加強(qiáng)的情況下，只需訓(xùn)練一次（即“過(guò)目不忘”）；而在CREB活性 
被抑制的情況下，訓(xùn)練50次也沒(méi)用；從而在歷史上第一次表明，調(diào)控一個(gè)基因的活性， 
能阻斷或加速長(zhǎng)期記憶的形成。 
記憶藥丸 
----對(duì)于果蠅的理解能否延伸到人類(lèi)呢？根據(jù)已測(cè)定的基因組圖譜，果蠅約有一萬(wàn)多個(gè) 
基因，而人類(lèi)則只有三萬(wàn)個(gè)左右。這些基因在進(jìn)化上大都有一定的保守性（evolutiona 
rily conserved），即人類(lèi)總能找與果蠅相對(duì)應(yīng)的基因，其結(jié)構(gòu)與功能都很相似。比如 
說(shuō)小鼠和人類(lèi)都有與果蠅相類(lèi)似的CREB基因。在冷泉港工作的Silva實(shí)驗(yàn)室證實(shí)抑制小鼠 
CREB活性也能同樣地阻斷長(zhǎng)期記憶的形成，但受技術(shù)限制，還不能在小鼠身上證明刺激 
CREB活性能加速記憶的形成。 
----基于這些結(jié)果，Tully和Yin決定直接做人的研究，即篩選能刺激CREB活性的小分子 
化合物以改善人的記憶并治療相關(guān)疾病，但這種研發(fā)所需資金已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出學(xué)術(shù)研究所能 
承擔(dān)的范圍。他們把這個(gè)想法告知了冷泉港實(shí)驗(yàn)室主席華生。華生是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā) 
現(xiàn)者之一，并因此而獲得諾貝爾獎(jiǎng)，也是人類(lèi)基因組計(jì)劃的發(fā)起者和第一任主持人。在 
華生的幫助安排下，1997年成立了一個(gè)由冷泉港、美國(guó)OSI制藥公司和瑞士Hoffman Roc 
he藥廠三方合資的Helicon Therapeutic公司。 
----Helicon的主要開(kāi)發(fā)集中在篩選能刺激CREB的小分子上?；A(chǔ)是Roche提供的一個(gè)含 
十多萬(wàn)種不同小分子的分子庫(kù)，大多數(shù)是從野生植物中分離出來(lái)的。Helicon設(shè)計(jì)了一種 
以細(xì)胞培養(yǎng)為基礎(chǔ)的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，作為第一道篩選；由此選出的能刺激CREB活性的小分子 
再喂食或注射給果蠅和小鼠，以檢驗(yàn)其對(duì)記憶的影響。篩選了十多萬(wàn)種分子后，到現(xiàn)在 
已有13類(lèi)小分子被注冊(cè)作為有可能增強(qiáng)記憶的藥物。據(jù)Tully的保守估計(jì)，四年后，Hel 
icon將進(jìn)行小的實(shí)驗(yàn)。 
----用一位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Eric Kindle的話：記憶藥物就在前面拐彎處。 
基因與記憶之謎(之三) 
----我們已經(jīng)探討了具有“照相式記憶”能力的果蠅和長(zhǎng)期記憶的機(jī)制。在這里，我們 
將走進(jìn)聰明老鼠的大腦中，透過(guò)離子通道來(lái)窺視一下初始記憶形成的分子過(guò)程。 
----在科學(xué)研究領(lǐng)域內(nèi)，有一個(gè)很有名的病人，叫做H.M。為了緩解嚴(yán)重的癲癇活動(dòng)，H 
.M大腦中一塊叫做海馬區(qū)的組織被切除掉。手術(shù)后的心理測(cè)試表明，H.M的智力正常，并 
略有改善。但他的夫人卻感覺(jué)到了一些奇異的變化。比如說(shuō)H.M有點(diǎn)過(guò)分熱情。夫人出去 
買(mǎi)了一塊比薩回來(lái)，H.M便欣喜萬(wàn)分地迎上來(lái),表現(xiàn)出一番久別重逢后的新鮮與喜悅。H. 
M似乎也變得更喜好看書(shū),而且同一本書(shū)看了一遍又一遍,每一遍都興趣盎然。原來(lái)H.M喪 
失了形成新的記憶的能力,而手術(shù)前的老記憶卻完好無(wú)損。所以，幾十分鐘以前與夫人在 
一起的經(jīng)歷在其腦中沒(méi)有留下一絲痕跡，幾分鐘后再見(jiàn)時(shí)，便有一種恍如新逢的驚喜。 
同樣，一本書(shū)看完后，因沒(méi)有一點(diǎn)印象，便又津津樂(lè)道地看第二、三、四遍。 
海馬區(qū)的記憶 
----人的大腦由很多不同部分組成，包括小腦、大腦皮層、海馬區(qū)等等。海馬區(qū)與記憶 
有關(guān)。記憶可以大致分為形象記憶和程序性記憶。程序性記憶與動(dòng)作性技巧有關(guān)，比如 
說(shuō)學(xué)習(xí)操作機(jī)器或?qū)W會(huì)一個(gè)投籃動(dòng)作。這種記憶與海馬區(qū)無(wú)關(guān)。而形象記憶則包括對(duì)一 
個(gè)事件發(fā)生過(guò)程的記憶。這種記憶則跟海馬區(qū)相關(guān)。海馬區(qū)還與記憶概念、名稱(chēng)、事實(shí) 
、空間關(guān)系等相關(guān)。 
----進(jìn)一步的分析表明，貯存在海馬區(qū)內(nèi)的記憶是暫時(shí)的。幾天后，這種記憶便會(huì)被轉(zhuǎn) 
移到大腦的其它部位而形成可靠的長(zhǎng)期記憶。這就是為什么H.M不能形成新的記憶，而過(guò) 
去的記憶卻并沒(méi)受到影響的原因。 
突觸的可塑性與記憶 
----記憶是怎樣貯存在一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的呢？上個(gè)世紀(jì)40年代末，一位來(lái)自加拿大的科 
學(xué)家Donald Hebb提出了一個(gè)很吸引人的假說(shuō)。神經(jīng)細(xì)胞之間是經(jīng)由一個(gè)叫作突觸的結(jié)構(gòu) 
相關(guān)連的。通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間的釋放，編碼信息的電脈沖便能從一個(gè)神經(jīng)元傳到另 
一個(gè)。Hebb的假說(shuō)提出，記憶是由突觸間藕合強(qiáng)度在一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中心的分布來(lái)決定的 
。這種耦合強(qiáng)度是可塑的，這種可塑性就是學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)。在訓(xùn)練過(guò)程中，一些特定的神 
經(jīng)元之間的耦合強(qiáng)度被調(diào)整，而達(dá)到改變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)信號(hào)的處理從而形成新的記憶。 
----打個(gè)比方，在我們的腦中，有一個(gè)神經(jīng)元控制笑，另一個(gè)則編碼相聲演員馬季。這 
兩個(gè)神經(jīng)元的連接是非常弱的，所以當(dāng)馬季剛出道的時(shí)候，人們看著他并沒(méi)有想笑?？?nbsp;
是當(dāng)他說(shuō)相聲時(shí)，我們一邊笑，一邊看著他的形象。兩個(gè)神經(jīng)元之間的耦合越來(lái)越強(qiáng)， 
以至于后來(lái)人們一看見(jiàn)馬季就會(huì)笑。 
----一直到了70年代初期，Bliss和Lomo才在海馬區(qū)內(nèi)記錄到一種突觸可塑性的現(xiàn)象，定 
名為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long term potentiaton，簡(jiǎn)稱(chēng)LTP）。給予海馬區(qū)中一個(gè)神經(jīng)元的高 
頻刺激，對(duì)下一個(gè)神經(jīng)元記錄表明，兩個(gè)神經(jīng)元之間的突觸傳遞有了明顯的增強(qiáng)。這種 
增強(qiáng)能持續(xù)幾個(gè)小時(shí)、幾天甚至幾個(gè)月，非常地類(lèi)似于Hebb假說(shuō)中所提出的記憶的細(xì)胞 
機(jī)制。此發(fā)現(xiàn)一經(jīng)發(fā)表，就吸引了大批細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)家的注意。人們都在問(wèn)著同一個(gè) 
問(wèn)題，這就是大腦的秘密嗎？ 
從LTP到聰明老鼠 
----LTP的研究分成兩個(gè)方向：其一涉及LTP的形成和維持的細(xì)胞及分子機(jī)制，其二是驗(yàn) 
證LTP是否與記憶的形成有關(guān)。 
----不同見(jiàn)解的爭(zhēng)論一直貫穿在這兩個(gè)方面的研究中，且曠日持久，三四十年來(lái)從未間 
斷。所以有人開(kāi)玩笑地解讀LTP為“長(zhǎng)期問(wèn)題”（long term problem）的縮寫(xiě)。在LTP機(jī) 
制的研究中，一個(gè)主要爭(zhēng)論點(diǎn)在于突觸傳遞增強(qiáng)是由于突觸前的神經(jīng)元發(fā)生了變化，還 
是突觸后的神經(jīng)元發(fā)生了變化。這種理解對(duì)機(jī)制的解釋及研究機(jī)制所采用的方法都有決 
定性的影響。 
----與LTP緊密相關(guān)的是神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的兩類(lèi)受體，即NMDA和AMPA受體。這些受體分布 
在突觸后神經(jīng)元的細(xì)胞膜上，一旦谷氨酸從突觸前的神經(jīng)元末梢釋放，便能與突觸后的 
受體結(jié)合而打開(kāi)相應(yīng)的離子通道，從而在突觸后的神經(jīng)元引發(fā)適當(dāng)?shù)碾娀顒?dòng)。這就是神 
經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)信息傳遞及處理的基本過(guò)程。但是只有AMPA受體參與這個(gè)信息傳遞與處理的過(guò) 
程，而NMDA受體則是在LTP的形成中占有一個(gè)關(guān)鍵的位子，并且聰明老鼠就是通過(guò)調(diào)整N 
MDA受體的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。其原理如下： 
----在海馬區(qū)內(nèi)，神經(jīng)元之間的連接突觸有兩類(lèi)。第一類(lèi)突觸，表達(dá)有NMDA和AMPA受體 
，承擔(dān)著正常的信息處理功能。另一類(lèi)則只表達(dá)有NMDA受體，在正常的信息處理中，是 
沒(méi)有活性的，所以叫做“沉默突觸”。但是高頻刺激（模仿學(xué)習(xí)過(guò)程）突觸前神經(jīng)元所 
產(chǎn)生的大量釋放谷氨酸都能打開(kāi)與NMDA相關(guān)的鈣離子通道，使鈣離子得以進(jìn)入突觸后神 
經(jīng)元內(nèi)。進(jìn)入的鈣離子能激活一種鈣調(diào)蛋白激酶，以產(chǎn)生磷酸化反應(yīng)，從而引起一連串 
的生化調(diào)控，導(dǎo)致貯藏在細(xì)胞內(nèi)的AMPA受體進(jìn)入或表達(dá)在“沉默突觸”，使其轉(zhuǎn)變成具 
有正常信號(hào)傳遞與處理功能的突觸。這樣，兩個(gè)神經(jīng)元之間的關(guān)連得到加強(qiáng)而表現(xiàn)為L(zhǎng)T 
P。 
----基于這樣的理解，科學(xué)家們窮盡各種各樣的方法，包括生化的、藥理的、遺傳的、 
分子的、電生理的等等，，來(lái)阻斷或強(qiáng)化LTP的形成，以檢驗(yàn)LTP是否與記憶的形成有關(guān) 
。 
----20世紀(jì)90年代末，普林斯頓大學(xué)的錢(qián)卓教授及合作者們的研究則提供了強(qiáng)有力的證 
據(jù)，支持LTP作為記憶基礎(chǔ)的觀點(diǎn)。他們的實(shí)驗(yàn)思路如下：LTP形成的關(guān)鍵是打開(kāi)與NMDA 
受體關(guān)連的離子通道，讓鈣離子進(jìn)入突觸后神經(jīng)元，如果能延長(zhǎng)離子通道開(kāi)放的時(shí)間， 
讓更多的鈣離子進(jìn)入，就能更易于形成LTP，從而增強(qiáng)學(xué)習(xí)的效果。為了達(dá)到這個(gè)目的， 
他們把一種只表達(dá)在胚胎時(shí)期的NMDA受體用分子遺傳學(xué)的方法表達(dá)在成年小鼠的海馬區(qū) 
內(nèi)。這種受體的開(kāi)放時(shí)間要比正常情況長(zhǎng)幾個(gè)毫秒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種經(jīng)過(guò)遺傳學(xué)方法修飾 
的小鼠，更易形成LTP，也學(xué)得更快。這個(gè)發(fā)現(xiàn)在社會(huì)上引起了極大轟動(dòng)。 
基因與記憶之謎(之四) 
失去記憶 
　　你能想像失去記憶能力的生活會(huì)是什么樣的？明代陸灼《艾子后語(yǔ)》中有一則故事 
：一人騎馬攜弓箭而行，半路下馬，箭往地上一插，馬往樹(shù)上一系，蹲下大便。完事后 
往左一瞧，大驚：這支箭差點(diǎn)射中我；往右一顧，大喜：撿了一匹馬；過(guò)去牽馬，踩了 
自己的糞便，大喊：倒楣，踩了畜生的屎；到了家，左右徘徊，想不起這是誰(shuí)家的房子 
；其妻出來(lái)罵了一句，他心里嘀咕：這位娘子素不相識(shí)，怎么開(kāi)口就傷人？——這正是 
失去了記憶的老年癡呆癥患者的行為。 
----第一篇有關(guān)老年癡呆癥的醫(yī)學(xué)報(bào)告發(fā)表于1907年，德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家Alzheimer報(bào)告 
了一例偏離已知所有疾病模式的病人，起始表現(xiàn)為強(qiáng)烈的忌妒，繼而逐漸失去記憶，并 
伴有抑郁和幻覺(jué)，進(jìn)而癡呆，5年后死亡。解剖發(fā)現(xiàn)，大腦皮層有廣泛的組織變異和細(xì)胞 
損傷。所以老年癡呆癥又叫“Alzheimer‘s Disease”，簡(jiǎn)稱(chēng)AD。類(lèi)似的癥狀在古希臘的 
著作、莎士比亞的戲劇及古老的中醫(yī)著作如《靈樞篇》里都曾提及。今天的診斷仍然依 
賴(lài)于行為癥狀，包括：（一）失去記憶能力；（二）做日常事務(wù)有困難；（三）語(yǔ)言表 
達(dá)有障礙；（四）時(shí)間和方位感混亂；（五）失去正常的判斷能力；（六）不能進(jìn)行抽 
象思維；（七）亂放東西；（八）脾性變壞；（九）個(gè)性改變；等等。 
----最新研究表明，AD患者在早期只有很輕微的行為癥狀時(shí)，核磁共振成像（MRI）能幫 
助診斷，即大腦皮層的海馬區(qū)體積變?。êｑR區(qū)是早期記憶形成的神經(jīng)中心），但最終 
的鑒定有待解剖死后病人的大腦。腦組織解剖表明AD患者有兩個(gè)病理特征，其一是有大 
量的老年斑塊沉淀物，斑塊的主要組成分子是一種淀粉蛋白Aβ；其二是大量的神經(jīng)纖維 
積淀，而它的主要成分則是一種叫做Taci的蛋白。伴隨著的則是大量神經(jīng)元，特別是乙 
酰膽堿神經(jīng)元的死亡。乙酰蛋堿神經(jīng)元與認(rèn)知能力有著密切的關(guān)系。 
社會(huì)影響 
----AD是一種老年退行性疾病。美國(guó)的調(diào)查表明，在65歲左右的人群中，有1.5％的人患 
AD，而85歲以上的人則有近40％的人是AD患者。前總統(tǒng)里根就是最有名的一位患者。對(duì) 
于家族遺傳患者來(lái)說(shuō)，癥狀出現(xiàn)得更早，在40～50歲之間，甚至有二十幾歲的。這類(lèi)病 
人很少，只占5％左右。但正是對(duì)這些病人的基因的研究使我們開(kāi)始理解致病的原因。 
----據(jù)估計(jì)，美國(guó)現(xiàn)在大約有400萬(wàn)AD患者。而治療和照顧一個(gè)輕微患者，一年的經(jīng)費(fèi)大 
約超過(guò)1.8萬(wàn)美元，一個(gè)中等程度的AD患者需3萬(wàn)美元，一個(gè)重患者則要3.6萬(wàn)美元。全美 
國(guó)一年直接和間接的治療AD的費(fèi)用大約是1000億美元。在其它西方發(fā)達(dá)國(guó)家也需要類(lèi)似 
的費(fèi)用。治療和照顧AD患者成為發(fā)達(dá)國(guó)家的一項(xiàng)重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，各國(guó)政府都投入大量的 
資金來(lái)支持AD研究。美國(guó)國(guó)家健康研究院每年要花費(fèi)5億多美元來(lái)支持與AD相關(guān)的基礎(chǔ)研 
究，最近已提出要增加到10億美元。如加上私人基金會(huì)和各藥廠用于開(kāi)發(fā)治療AD的藥物 
經(jīng)費(fèi)則數(shù)倍于此。但效益也將是驚人的。據(jù)估計(jì)，如能把患者從輕微發(fā)展到中等程度的 
病變推遲一個(gè)月，僅美國(guó)政府支持的老年醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃一年就能節(jié)省10億美元。 
致病機(jī)理 
----正如AD患者有很多癥狀，對(duì)病因的解釋也有很多不同的假說(shuō)，至今還沒(méi)有一個(gè)被普 
遍接受的單一機(jī)理。一般認(rèn)為AD是一個(gè)受老年化、遺傳性變形和環(huán)境因素的綜合影響， 
而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體異常、細(xì)胞不平衡、神經(jīng)元死亡、突觸損失、痰癥反應(yīng)、膠質(zhì)細(xì)胞 
增生等癥狀。從進(jìn)化論的觀點(diǎn)來(lái)看，一種學(xué)說(shuō)認(rèn)為，當(dāng)動(dòng)物包括人類(lèi)失去生育能力即進(jìn) 
入老年期后，其就物種的進(jìn)化而言已失去存在的意義，由于不受到環(huán)境選擇的壓力（即 
適者生存），其在這個(gè)時(shí)期基因表達(dá)的調(diào)控及遺傳錯(cuò)誤的糾正沒(méi)有最優(yōu)化，這樣有害基 
因表達(dá)的失控和遺傳錯(cuò)誤的積累便導(dǎo)致細(xì)胞和機(jī)體的老齡化。在這種老齡化的基礎(chǔ)上， 
環(huán)境因素引起的應(yīng)激反應(yīng)、氧化反應(yīng)、損傷反應(yīng)等，再加上遺傳性變異就會(huì)導(dǎo)致AD。 
----對(duì)患有遺傳性AD病人的基因的分析發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)致病基因。其一是APP基因，另一個(gè)是 
PS基因。其中任一個(gè)基因突變就會(huì)造成AD。APP基因編碼的蛋白是形成Aβ淀粉蛋白的前 
提，而Aβ淀粉蛋白則是前述AD病理的兩個(gè)特征之一的老年斑積淀物的主要成分。PS基因 
編碼的蛋白則是一個(gè)酶，這個(gè)酶能切割A(yù)PP而產(chǎn)生Aβ淀粉蛋白。遺傳學(xué)的分析還發(fā)現(xiàn)了 
幾個(gè)危險(xiǎn)基因，這些基因的功能都與生產(chǎn)Aβ淀粉蛋白有關(guān)。這些結(jié)果導(dǎo)致了一個(gè)在目前 
占據(jù)主導(dǎo)地位的假說(shuō)：Aβ淀粉蛋白的積累超越正常水平是主要的AD致病因子。積累在老 
年斑塊內(nèi)的Aβ淀粉蛋白對(duì)神經(jīng)元是有毒性的。把突變的APP和PS基因表達(dá)在小鼠大腦里 
，也會(huì)造成老年斑積淀和隨之而來(lái)的記憶衰退。 
治療AD 
----按照前面所說(shuō)Aβ淀粉蛋白的假說(shuō)，要根治AD，應(yīng)從阻止Aβ淀粉蛋白的積累沉淀著 
手。細(xì)胞制造和分泌Aβ淀粉蛋白需要兩種酶，其一是前面指出的PS基因編碼的r分泌酶 
，另一是β分泌酶?，F(xiàn)在許多制藥公司都在競(jìng)相篩選能抑制這兩種酶活性的分子，以作 
為治療AD的藥物。另外，小鼠實(shí)驗(yàn)還表明用注射疫苗的方法也能達(dá)到阻止Aβ沉淀斑塊的 
形成，并且能清除掉已形成的斑塊，進(jìn)而改善受影響的小鼠的記憶。但這些藥物應(yīng)用于 
人類(lèi)仍需若干年時(shí)間，是否有效仍待驗(yàn)證。因?yàn)橹С诌@些治療方法的基礎(chǔ)，即致病機(jī)理 
仍是一個(gè)沒(méi)有完全確定的假說(shuō)。 
----另外一些探索則圍繞著減緩病情的發(fā)展而進(jìn)行。正如前所指出，這種減緩具有巨大 
的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益?，F(xiàn)在經(jīng)美國(guó)藥檢局FDA批準(zhǔn)使用的三種藥物都與增加乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì) 
有關(guān)。因?yàn)榇笈阴Ｄ憠A神經(jīng)元在AD病人腦中死亡，這些藥能起到一定程度的改善癥狀 
的作用。還有很多可能具有類(lèi)似緩解性質(zhì)的藥物正在實(shí)驗(yàn)中，包括維生素E及其它抗氧化 
劑、雌性激素、能刺激線粒體活性而增加生產(chǎn)細(xì)胞所需能量的分子，以及用于治療其它 
精神病的藥物，甚至通過(guò)發(fā)展計(jì)算機(jī)程序以協(xié)助病人提高學(xué)習(xí)和記憶能力，等等，真是 
無(wú)所不用其極，任何能緩解AD的想法都在探索中?！?nbsp;
 
作者為美國(guó)長(zhǎng)島冷泉港研究所教授 
 
 
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